Основные хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни – это большая группа клинически различных патологических состояний, этиологическим факто­ром которых являются хромосомные или геномные мутации. История хромосомных болезней начиналась с клинических исследований задолго до открытия конкретных нарушений. Три хромосомные болезни были описаны клиницистами как синдромы до раскрытия их хромосомной этиологии и названы по фамилии описавших их авторов: синдромы Дауна, Клайнфельтера и Шерешевского–Тернера. В 1959 г. был описан кариотип при болезни Дауна. В течение последних лет были открыты новые синдромы, детализированы особенности фенотипа при каждом из них, определены частоты хромосомных болезней в разных группах. Цитогенетика хромосомных болезней по­лучила еще большее развитие в 80-х годах, когда были открыты новые методы идентификации хромосом человека.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций (полиплоидии, анэуплоидии, транслокации, делеции, инверсии, дупликации) и вовлеченных хромосомах.

Хромосомная болезнь может возникать в результате мутаций в гаметах родителей или в результате мутаций в клетках эмбриона на ранних стадиях его развития. Мутации в гаметах приводят к развитию полных форм, а мутации, возникшие на ранних стадиях развития эмбриона (особенно на стадии дробления зиготы), приводят к образованию мозаичного организма (т.е. часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный).

У человека обнаружены все формы хромосомных и геномных мутаций. Полные формы тетраплоидиии и триплоидии обнаружены только при спонтанных абортах, что свидетельствует об их летальном эффекте на ранних стадиях развития. Летальный эффект других форм хромосомных и геномных мутаций зависит от типа вовлеченной хромосомы и характера нарушений.

У человека существует очень много видов хромосомных аномалий – только гаметического происхождения около 750, из них свыше 700 – структурные перестройки. Выделяют следующие группы и виды хорошо распознаваемых хромосомных синдромов:

– Синдромы моносомий (ХО – синдром Шерешевского–Тернера).

– Синдромы трисомий: 8+, 9+, 13+ (синдром Патау), 18+ (синдром Эдвардса), 21+ (синдром Дауна). Кроме того, по X–хромосоме отмечается трисомия.

– Синдромы, обусловленные делениями.

– Синдромы частичных трисомий.

Патогенез хромосомных болезней. Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней варьирует в зависимости от вида аномалий и хромосомы. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения:

– черепно-лицевые дисморфии,

– врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,

– замедленный рост и развитие,

– задержка психического развития,

– нарушения функций нервной и эндокринной системы.

При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выяснено, хотя причина известна. Ряд авторов полагает, что таким звеном является "несбалансированность" генотипа. По патогенезу хромосомных болезней можно сделать 2 общих вывода:

– Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс аберрантных форм.

– Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: Y–хромосома несет мало генов, а одна из Х–хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.

Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьирует: от летального эффекта до незначительных отклонений. До сих пор остается неясным, какие факторы (генотипические или внешней среды) являются здесь ведущими. Например, без объяснения остаются факты, что 2/3 случаев трисомии 21 заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а 1/3 – это дети с болезнью Дауна. Еще более выражен подобный эффект при моносомииХО.

Фенотипическое проявление хромосомных аберраций, т.е. клиническая картина синдрома, зависит от многих факторов:

– генотипа организма,

– индивидуального вовлечения в аберрацию хромосомы или ее участка(набора генов),

– типа аберрации,

– размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала,

– степени мозаичности организма по аберрантным клеткам,

– зависимости от условий среды,

– зависимости от стадии онтогенеза и возраста больных.

Следует обратить внимание на то, что патогенез хромо­сомных болезней изучен еще недостаточно, не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, приводящих к развитию таких комплексных синдромов, какими являются хромосомные болезни. В последние годы значительно ускорилось открытие новых хромосомных синдромов, особенно частичных трисомии и моносомий, что будет способствовать выяснению общих основ патогенеза хромосомных болезней.

Патогенез генных (молекулярных) болезней. Варианты энзимопатий

Этиологическим фактором генных (молекулярных) болезней являются генные мутации. Ген осуществляет свою функцию через синтез полипептидов, поэтому всякая мутация ведет к изменению либо структуры белка, либо его количества. Молекулярная концепция генных болезней строится главным образом на представлениях о мутациях в структурных генах и лишь предположительно в регуляторных генах.

Большинство описанных наследственных болезней обусловлено мутациями в структурных генах. Это доказано для гемоглобинопатий, энзимопатий (недостаточность гексокиназы, Г–6–ФДГ, пируваткиназы) на основании изучения кинетики ферментов и их электрофорети ческой подвижности.

По поводу мутаций генов–регуляторов нет таких строгих доказательств. У млекопитающих механизм генетической регуляции синтеза белка отличается, очевидно, от такового у микроорганизмов, описанных в 1961 году Jcob et Monod. С точки зрения изучения генных болезней о наличии регуляторных генов и мутаций в них можно говорить лишь предположительно. На сегодня существует только несколько биохимически хорошо изученных генных болезней, которые в настоящее время трудно объяснить как последствия структурных генных мутаций (талассемии, порфирии, болезнь Виллебранда, оротоацидурия).

Существует несколько уровней регуляции синтеза белка: 1) претранскрипционный, 2) транскрипционный, 3) трансляционный. На всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментами, могут возникать наследственные аномалии.

Генные мутации могут привести к отсутствию какого-либо фермента (альбинизм, алкаптонурия, фенилкетонурия, синдром Леш–Нихена), транспортного (цистинурия, семейный гипофосфатемический рахит) или рецепторного (семейная гиперхолестеринемия,тестикулярная феминизация) белка.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать любые белки: структурные, транспортные, ферменты. Если принять, что у человека примерно 100000 генов, то это значит, что может быть такое же количество наследственных болезней генной природы, потому что каждый ген может мутироваться и обусловливать другое строение белка. Более того, каждый ген может мутироваться до нескольких десятков и сотен раз (ведь он состоит не менее, чем из 500 нуклеотидов). Каждое звено в цепи биохимических реакций осуществляется каким–либо ферментом и, следовательно, контролируется определенным геном в соответствии с правилом "один ген – один фермент". Исходя из этого правила. Beadle et Tatum (1941 –1945) попытались обосновать концепцию патогенеза наследственных болезней. Авторы показали, что мутация одного гена приводит к изменению лишь одной первичной биохимической реакции. Так сфор­мировалось представление о том, что каждый ген контролирует биосинтез, специфичность и функцию только одного опреде­ленного фермента. Детали этой концепции позднее были уточ­нены. В частности, установлено, что продуктами генов могут быть не только ферменты, но и другие белки (гемоглобин, транспортные белки крови, антитела, гормоны белковой природы и т.д.). Установлено, что химическим эквивалентом генетического локуса (или функциональной единицей ДНК) является цистрон, который содержит генетическую информацию об одном из полипептидов, входящих в состав ДНК. Поэтому более правильно говорить о том, что "один цистрон – один полипептид", а развитие наследственных признаков происходит по следующей схеме: ген – фермент – метаболиты – клетки – ткани –органы – организм.

В 1961 году Jacob et Monod была предложена модель регуляции биосинтеза белка, использовав основные положения которой можно объяснить в какой–то степени появление либо качественно, либо количественно измененного белка, что наблюдается клиницистами в различных вариантах нас­ледственных болезней. Согласно их теории, в клетке имеется несколько видов генов (по их функциональной значимости):

1. Структурные гены (с них и-РНК считывает информацию), определяющие последовательность аминокислот в полипептидной цепи.

2. Контролирующие гены:

а) ген регулятор, отвечающий за синтез белка–репрессора, который контролирует активность оперона,

б) ген-оператор, который в зависимости от ситуации "раз­решает" и РНК или "не разрешает" считывать информацию со структурного гена.

Белок–репрессор может связываться с определенным участ­ком ДНК и тем самым препятствовать связыванию РНК–синтезирующих ферментов. Репрессор выключает определенный ген или группу смежных генов, поэтому транскрипция закодированной в них информации становится невозможной, а клетка при этом не может синтезировать и соответствующие белки.

Исходя из этой теории, полагают, что мутация структурного гена приводит к формированию качественно нового белка, а мутация контролирующего гена – к количественным изменениям. Например, в основе серповидно–клеточной анемии лежит мутация гена, который отвечает за синтез бета–цепи глобина, при этом глютаминовая кислота заменяется на валин, что приводит к образованию качественно нового гемоглобина – HbS и появлению дрепаноцитов (эритроцитов в виде серпа). Наглядными примерами количественных изменений синтезируемого белка являются: большая группа талассемий, агаммаглобулинемия, гемофилия и др.

Отсутствие или низкая активность ферментов ведет к возникновению наследственных болезней обмена веществ –энзимопатий. Схематически общий патогенез энзимопатий можно представить следующим образом. В организме вещество А, последовательно претерпевая изменения, превращается в вещество D. На каждом этапе такого ферментативного прев­ращения осуществляется контроль соответствующими генами: A_α1–α→B _β1–β→C _γ1–γ→D.

Варианты возможных энзимопатий, если мутирован α–ген.

1. Вещество D не образуется, что обусловливает со­ответствующую патологию. По такому типу нарушения синтеза фермента наследуется, например, альбинизм: мутация гена (а) приводит к дефициту фермента (а) тирозиназы, нарушая превращение тирозина в пигмент меланин – в итоге развивается альбинизм.

2. Вещество D не образуется, а накапливается вещество С в избытке, что приводит к патологическим изменениям в организме. Такой вариант энзимопатий наблюдается при алкаптонурии. Она возникает вследствие нарушения синтеза фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, превращающей гомогентизиновую кислоту в малеилацетоуксусную. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты.

3. Вещество D также не образуется, а появляются иные продукты (х, у, z), что сопровождается патологией. Пример энзимопатий такого рода – фенилкетонурия. Недостаток фенилаланингидроксилазы блокирует превращение фени–лаланина в тирозин. Образующиеся продукты метаболизма фенилаланина (фенилпируват, фениллактат, фенилацетат и др.) оказывают токсическое влияние на организм, в первую очередь на нейроны коры головного мозга (развивается олигофрения).

При снижении активности уридилтрансферазы (как, например, при галактоземии) происходит накопление в клетках галактозо–1–фосфата, который подавляет ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Это приводит к поражению печени, мозга и другим общим проявлениям. Катаракты, характерные для этого заболевания, образуются за счет высокой концентрации галактозо–1–фосфата в жидкостях организма и образования галактитола.

Существует большая группа молекулярных наследственных заболеваний с неизвестным до сих пор первичным генным продуктом (например, муковисцидоз в виде его кишечной и легочной форм. Во всех случаях заболевания характерен густой секрет экзокринных желез, который закупоривает их протоки, в результате чего образуются кисты). Также неясна картина в отношении молекулярных дефектов при многих наследственных заболеваниях костей, нервно–мышечных дистрофиях, пиг­ментном ретините, нейрофиброматозе. Клинические харак­теристики патогенеза для многих заболеваний довольно хорошо описаны, но они отражают не первично пораженное звено, а только заключительные стадии формирования заболевания.

Частота генных болезней определяется интенсивностью мутационного процесса и давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот. Общая частота генных болезней в популяции в целом равна примерно 1–2%. Частота отдельных форм колеблется от 1:2000–3000 (муковисцидоз) до 1:100000 (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия – телеангиэктазия и др.) и реже. Частота генной болезни считается высокой, если встречается 1 больной на 10000 новорожденных и менее, средней – 1:10000–40000, и далее низкие частоты.