Альтерация

Изменения могут быть:

1. биохимические
2. физико-химические
3. морфологические.

Биохимическая альтерация

В последействии повреждающего фактора изменения биохимизма в очаге являются отправным пунктом в воспалительной реакции.

В патогенезе воспаления большую роль играет изменение в ферментативных системах, как в сторону увеличения активности отдельных ферментов или уменьшения активности их ингибиторов. Умение управлять ими дает возможность врачу бороться с самим фактом проявления воспаления. Коротко и схематично изменения биохимизма в очаге воспаления можно представить следующим обра­зом.

Первым признаком изменения биохимизма является кислотообра­зование. Первичный ацидоз возникает в первые секунды действия агрессора в результате токсикоза, при котором образуется боль­шое количество молочной, пировиноградной кислот. При плохом дре­наже ацидоз нарастает очень быстро и ведет к дегенерации клеточ­ных мембран, что ведет к выходу лизосомальных ферментов и дает толчок к активации ряда ферментных систем.

Большую роль в повреждении мембран играет также резко усиливающееся при воспалении, в условиях гипоксии и энергетическо­го дефицита, перекисное окисление липидов (ПОЛ) и накопление свободных, химически агрессивных радикалов - продуктов ПОЛ.

Повреждение лизосомальных мембран влечет за собой высво­бождение и скопление в очаге воспаления лизосомальных фермен­тов - протеолитических (протеаз, коллагеназ, эластаз), липолитических (фосфолипаз, липаз), нуклеолитических, амилолитических и др.

Важнейшим звеном в патогенезе воспаления является активация лизосомальными гидролазами активных биохимических (метабо­лических) регуляторных систем, что приводит к накоплению БАВ-медиаторов воспаления.

Медиаторы в свою очередь включают в процесс микрососуды и клеточные элементы. Нарушения микроциркуляции ведут к гипоксии, ацидозу и вовлечению в воспалительный процесс новых территорий: развивается вторичная альтерация.

Вторичная альтерация включает в себя также повреждение различных клеточных и тканевых структур агрессивными лизосомальными гидролитическими ферментами.

Возвращаясь к проблеме активации метаболических регуляторных систем, необходимо подробнее остановиться на роли про­теолитических ферментов.

Очень важный аспект их активности для жизнедеятельности организма - это так называемый ограниченный протеолиз, т.е. расщепление белковой молекулы-мишени в строго определенном месте с образованием всегда одних и тех же, строго определен­ных пептидов, продуктов ограниченного протеолиза. Ограниченный протеолиз лежит в основе активации таких функциональных биохи­мических систем организма, как калликреин-кининовая, система гемокоагуляции, фибринолиза, ренин-ангиотензивная, система комплемента и многие другие. Путем ограниченного протеолиза происходит активация пищеварительных ферментов (трипсиноген превращается в трипсин и др.).

Активация калликреин-кининовой системы происходит следую­щим образом. В жидкой части крови всегда имеется неактивный фактор - калликреиноген, который под влиянием ограниченного протеолиза (лизосомальные протеазы, активированный XII фактор - фактор Хагемана, эндотоксины и др.) после отщепления пептидного фрагмента превращается в калликреин. Калликреин сам является протеолитическим ферментом. Он атакует α₂ – макроглобулин крови (так называемые кининогены), отщепляя от них пептиды, включающие 9 (брадикинин) и 10 (каллидин) аминокислотных остатков. Эти пептиды, особенно брадикинин, обладают мощной биологической ак­тивностью (образно выражаясь, брадикинин в 1000 раз активнее гистамина), расширяют сосуды, повышают их проницаемость, вызы­вают бронхоспазм, обуславливают зуд и чувство боли.

С учетом сказанного, брадикинин можно отнести к важнейшим медиаторам воспаления (гиперемия, отек, боль).

Завершается кининовый каскад отщеплением от брадикинина карбоксипептидазой одного аминокислотного остатка, что приво­дит к потере образовавшимся пептидом (8 аминокислотных остатков) всякой биологической активности (пример ингибиторного эф­фекта).

К этому следует добавить, что калликреин является актива­тором XII фактора свертывания крови. Таким образом, эти две системы функционально связаны и способны включать и активиро­вать друг друга.

В патогенезе воспаления играют роль и другие, упомянутые выше системы ограниченного протеолиза (за исключением ренин-ангиотензиновой).

Лизосомальные гидролазы с липолитической активностью также играют важную роль в патогенезе воспаления.

Освобождающаяся из лизосом в больших количествах фосфолипаза А отщепляет от мембранных фосфолипидов арахидоновую кисло­ту (и др. полиненасыщенные жирные кислоты).

Это является начальным этапом активации системы эйкозаноидов (система простагландинов, тромбоксанов).

Арахидоновая кислота под влиянием ферментов - циклооксигеназ превращается в простатландины - вещества обладающие чрезвычайно высокой биологической активностью.

Простагландины типа F₂ обладают провоспалительным дейст­вием, служат медиаторами воспаления, т.е. способствуют разви­тию воспаления.

Простагландины типа E₂ наоборот, обладают противовоспа­лительным действием.

Дальнейший метаболизм простагландинов приводит к образова­нию тромбоксанов (например, в тромбоцитах образуется тромбоксан А₂ - отсюда их название).

Тромбоксаны являются мощнейшими медиаторами воспаления (влияют на микроциркуляцию) и гемокоагуляции (активируют тромбо­циты).

Однако из простагландинов могут образовываться и другие ве­щества - простациклины (например, если метаболизм происходит в эндотелиоцитах). Простациклины - это противовоспалительные ве­щества и антикоагулянты (препятствуют активации тромбоцитов вблизи эндотелия).

Таким образом, в рамках системы эйкозаноидов происходит двусторонняя регуляция воспаления (и гемокоагуляции).

Если метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется фермен­тами - липооксигенаэами, то образуются вещества, относящиеся к классу лейкотриенов. Они тоже разнообразны, но все выступают в качестве медиаторов воспаления (и других патологических процес­сов, например - бронхоспазма), расширяя сосуды, повышая их про­ницаемость, являясь очень активными факторами хемотаксиса лейко­цитов.

Регуляторную роль (наряду со своей основной энергетической функцией) играет обмен АТФ.

Основной метаболит АТФ - AДФ, обладает всеми свойствами БАВ - расширяет сосуды, повышает их проницаемость, активирует тромбоциты. На многих клетках (гладкомышечных, тромбоцитах) обнаружены специфические рецепторы к АДФ.

Особого внимания заслуживают циклические производные нуклеотидов: циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ).

Эти вещества образуются на внутренней поверхности клеточ­ных мембран и являются посредниками (вторичными мессенджерами) между мембранными рецепторами и различными функциональными эле­ментами внутри клетки.

При соединении рецептора с БАВ содержание цАМФ или цГМФ изменяется. А изменение их концентрации в свою очередь включает или тормозит функциональные проявления клетки: ее подвижность, деление, секреторные процессы, дегрануляцию (экзоцитоз), харак­тер и интенсивность метаболизма и др. Например, увеличение содержания цАМФ на мембране тучных кнеток препятствует их дегрануляция, а снижение - способствует выделению БАВ.

Эффекты цГМФ имеют противоположную направленность, он явля­ется своеобразным функциональным антагонистом цАМФ.

Таким образом, цГМФ можно оценивать как провоспалительный, способствующий, а цАМФ - как контрвоспалительный, препятствую­щий развитию сосудистых изменений, характерных для воспаления, факторы.

В рамках биохимической альтерации можно рассмотреть также активацию в кислой среде фермента - гиалуронидазы. Под влиянием этого фермента происходит деполимеризация гиалуроновой кислоты, процесс, играющий важную роль в так называемом "муколизе", раз­жижении основного вещества соединительной ткани. Повышение мукодитической активности проявляется деструкцией соединительной ткани в очаге воспаления, например, нарушением структуры базальных мембран микрососудов.

В кислой стзеде активируется моноаминооксидаза., что блоки­рует действие катехоламинов в очаге воспаления.

При воспалениях, обусловленных ИК (иммунными комплексами) происходит активация системы комплемента и накопление активиро­ванных компонентов, обладающих свойствами БАВ (подробнее см. "Патология иммунной системы").

Свой вклад в формирование химической альтерации вносят мно­гие клеточные элементы.

Это в первую очередь такие регуляторные клетки, как ткане­вые базофилы (тучные клетки). В очаге воспаления под влиянием повреждающего фактора, ацидоза, компонентов комплемента, ИК, происходит их активация и дегрануляция. Выделяющиеся при этом БАВ являются классическими медиаторами воспаления:

- гистамин

- серотонин

- гепарин

- лейкотриены

- факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов

- фактор активации базофилов.

Эозинофилы - это функциональные антагонисты базофилов. Однако их скопление и гибель также могут поддерживать воспали­тельный процесс (эозинофильные пневмонии, эозинофильные инфильтраты).

Нейтрофилы и макрофаги не являются регуляторными клетками в прямом смысле. Основная их функция - фагоцитоз.

Однако, будучи фагоцитами, они, как никакие другие клетки, богаты гидролитическими ферментами.

Их активный экзоцитоз (под влиянием ИК или компонентов комп­лемента) или разрушение (нейтрофилы погибают в кислой среде за несколько часов) - наиболее мощный источник поступления гидроли­тических ферментов и гипероксидных радикалов нейтрофилов (миелопероксидаза + H₂O₂ + галоген) в очаг воспаления.

Практически все факторы, которые называют медиаторами воспа­ления, обнаруживаются в тканях и в нормальных условиях. Эти ве­щества являются нормальными регуляторами микроциркуляции и дру­гих процессов на местном уровне. Их эффекты не выходят за физио­логические рамки до тех пор, пока сохраняется равновесие в систе­мах БАВ и их специфических ингибиторов.

Для каждого из этих так называемых "местных гормонов" имеет­ся фактор, ограничивающий их биологическую активность во времени и пространстве:

1. ацетилхолин – холинэстераза,
2. гистамин – гистаминаза,
3. брадикинин – карбоксипептидазы,
4. простагландины - фосфолипазы, простагландиноксидазы,
5. серотонин и катехоламины - моноаминоксидазы.

Особого рассмотрения, ввиду их большого практического значе­ния, заслуживают ингибиторы ферментов протеолиза:

1. α₁ - ингибитор протеаз (раньше назывался α₁ - антитрипсин);

2. α₁ - антихимотрипсин;

3. α₂-макроглобулин;

1. ингибитор C₁-эстеразы (первого компонента системы компле­мента);
2. антитромбин III;
3. α₂ - антиплазмин.

Воспаление (и другие патологические процессы) возникает, когда в системе ингибитор - БАВ нарушается равновесие.

Это может быть следствием первичного дефицита ингибиторов. Но чаще наблюдается усиленное потребление ингибиторов вследствие образования очень больших количеств БАВ. Например, увеличение содержания цАМФ на мембране тучных клеток препятствует их дегрануляции, а снижение - способствует выделению БАВ.

Современная патогенетическая терапия воспаления строится на восстановлении равновесия путем введения ингибиторов.

На кафедре патологической физиологии Крымского медицинско­го института изучается роль ингибиторов ферментов протеолиза в патогенезе различных заболеваний и их лечебное применение.

В заключение следует подчеркнуть, что биохимическая альте­рация обеспечивает развитие дальнейших нарушений (экссудации, пролиферации), поскольку способствует накоплению медиаторов, опосредущих эти нарушения.