Противоподагрические средства

ЛЕКЦИЯ № 24

СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ.

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

План лекции.

80. Противовоспалительные средства (определение, классификация, механизмы действия, применение).

80. Побочные эффекты противовоспалительных средств.

52. Противоподагрические средства (определение, классификация, фармакодинамика).

52. Фармакотерапия острого «приступа» подагры.

ЛЕКЦИЯ № 24

Средства, подавляющие воспаление.

Противоподагрические средства.

80. Противовоспалительные средства.

Воспаление – это нормальный защитный ответ организма на повреждение ткани. Развивается в результате: 1) физической травмы, 2) действия ядовитых химических веществ, или 3) микроорганизмов. Воспаление - это усилия, предпринимаемые организмом, направленные на ликвидацию вторгшихся микроорганизмов, устранение раздражителя и подготовку погибшей ткани к восстановлению. Когда завершается заживление, воспаление затухает. Иногда воспаление развивается в ответ на безобидные агенты (напри мер, пыльца) или при аутоиммунном ответе (например, ревматоидный артрит). В этих случаях защитные реакции организма приводят к повреждению ткани. То есть организм борется с самим собой. В данном случае для подавления воспаления используют иммунодепрессанты и противовоспалительные средства.

Воспаление запускается высвобождающимися из повреждённых тканей и клеток крови медиаторами. Последние варьируют в зависимости от типа воспаления. Это 1) амины (гистамин, серотонин), 2) липиды (простагландины), 3) малые белки (брадикинин), 4) большие белки (интерлейкины). Лекарство может вмешиваться в действие специфического медиатора, играющего важную роль в одном типе воспаления, и не влиять на воспаление, вызываемое другим медиатором.

80. Классификация противовоспалительных средств (рис. 24.1).

80. Нестероидные противовоспалительные средства. (НПВС).

80. ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

Это синтетические вещества кислотного характера, тормозящие образование и действие медиаторов воспаления. Обладают быстро развивающимся противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

80. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Ингибируют биосинтез простагландинов. Простагландины - это производные ненасыщенных жирных кислот. Содержат 20 углеродных атомов и циклическую структуру (рис. 24.2).

Роль простагландинов как местных медиаторов.

Простагландины синтезируются в незначительных количествах в процессе жизнедеятельности всех клеток. Действуют на ткани в которых синтезируются и быстро метаболизируются до неактивных продуктов в месте действия. Поэтому простагландинов в крови мало.

Лейкотриены синтезируются из тех же предшественников, что и простагландины (рис. 24.3).

Биосинтез простагландинов.

Арахидоновая кислота. Это 20и-углеродная жирная кислота. Является предшественником простагландинов и родственных соединений (рис. 24.3). Компонент фосфолипидного бислоя клеточных мембран. Высвобождается из мембраны под влиянием фосфолипазы А₂. Активность фермента ингибируют глюкокортикоиды.

Действие простагландинов.

Простагландины связываются с рецептором в плазматической мембране клетки. Изменяется активность аденилатциклазы. [Примечание. Простагландин F₂ и лейкотриены повышают уровень кальция в клетке].

Биологическая роль.

Простагландины - одни из медиаторов, которые высвобождаются из клеток при аллергии и воспалении.

НПВС.

Ингибируют биосинтез простагландинов и тормозят воспаление.

Аспирин.

Фармакодинамика.

Необратимо ацетилирует (ингибирует) циклооксигеназу (рис. 24.4).

Другие НПВС – обратимые ингибиторы фермента. В организме аспирин быстро деацилируется эстеразами с образованием салицилата, который обладает обезболивающим действием.

Механизм действия.

Противовоспалительное действие. Аспирин ацетилирует циклооксигеназу (рис. 24.3). Ингибируется биосинтез простагландинов. Ослабевает воспаление, в котором простагландины являются медиаторами. Аспирин подавляет воспаление, но не останавливает развитие болезни. [Примечание. Парацетамол – обезболивающее и жаропонижающее средство. Обладает слабо выраженным противовоспалительным действием. Поэтому не используется для лечения воспаления (например, ревматоидного артрита)].

Жаропонижающее действие. При аллергии и воспалении активируются лейкоциты. Образуют простагландин Е₁ и выделяют в очаг воспаления. Он возбуждает центр терморегуляции в гипоталамусе. Повышается температура тела. Салицилаты снижают температуру тела у больных с повышенной температурой вследствие ингибирования биосинтеза простагландина Е ₁. Аспирин быстрого снижает температуру тела у лихорадочных больных. Не влияет на нормальную температуру тела.

Обезболивающее действие. Простагландин Е₂ раздражает чувствительные нервные окончания. В очаг воспаления поступают брадикинин, гистамин и другие медиаторы. НПВС, снижая синтез простагландинов, ослабляют боль. Аспирин уменьшает мышечную, сосудистую, зубную, суставную боль, боль после родов. Не эффективен при сильной висцеральной боли (например, при почечной колике, перикардите или инфаркте миокарда).

Дыхание. В лечебных дозах аспирин повышает функцию альвеол. В больших дозах действует возбуждает дыхательный центр. Это, приводит к гипервентиляции и дыхательному алкалозу.

ЖКТ. В норме простагландин I ₂ (простациклин) ингибирует секрецию HCl в желудке, Простагландины Е₂ и F _2а стимулируют синтез защитной слизи в желудке и тонком кишечнике. Аспирин блокирует синтез этих простагландинов. Повышается секреция HCl и снижается образование защитной слизи. Это может привести к образованию язв и желудочным кровотечениям. [Примечание. Производное простагландина мизопростол применяют для лечения аспириновых язв].

Тромбоциты. Тромбоксан А₂ синтезируется тромбоцитами из простагландина Н₂. Повышает склеивание тромбоцитов. Аспирин необратимо ингибируют образование тромбоксана тромбоцитами. Уменьшается агрегация тромбоцитов. Удлиняется время кровотечения. Ацетилирование циклооксигеназы необратимо и сохраняется в течение жизни тромбоцитов (3 - 7 дней). В течение этого времени в тромбоцитах не синтезируется новый фермент, так как они не содержат ядро. [Примечание. Эндотелий синтезирует циклооксигеназу. Поэтому синтез простациклина эндотелием тормозится аспирином в меньшей степени, чем синтез тромбоксана тромбоцитами].

Почки. НПВС препятствуют биосинтезу простагландинов Е₂ и I ₂, которые ответственны за сохранение тока крови в почках, особенно в присутствии циркулирующих эндогенных сосудосуживающих веществ (рис. 24.5).

Поэтому снижение биосинтеза простагландинов в почках может вызвать их ишемию, задержку в организме натрия, воды и отёки.

80.Применение.

Аспирин используется как жаропонижающее и болеутоляющее средство при ревматической лихорадке и ревматоидных артритах, а также для ингибирования агрегации тромбоцитов. Кроме того при головной, суставной и мышечной болях.

Малые дозы аспирина снижают частоту возникновения стенокардии.

Салицилаты обладают болеутоляющим действием в низких дозах. В высоких дозах они обладают также противовоспалительным действием

Низкие дозы аспирина (160 мг через день) снижают частоту случаев повторного инфаркта миокарда и уменьшают частоту смертельных исходов у больных, перенесших инфаркт миокарда. Аспирин в дозе 160 – 325 мг в день полезен для профилактики первичного инфаркта миокарда у мужчин старше 50 лет.

80. Побочные эффекты НПВС.

ЖКТ. Неприятные ощущения в области эпигастрия, тошнота и рвота, кровотечения. [Примечание. Аспирин – слабая кислота. Поэтому легко проходит в клетки слизистой оболочки желудка и повреждает их. Для профилактики нарушений ЖКТ аспирин принимают с пищей или большим количеством жидкости].

Кровь. Необратимое ацетилирование циклооксигеназы тром-боцитов приводит к снижению уровня тромбоксана А ₂ в тромбоцитах. Ингибируется их агрегация и удлиняется время кровотечения. Поэтому аспирин не назначают в течение 1 недели до операции. При комбинации салицилатов с антикоагулянтами, дозу последних снижают.

Дыхание. В токсических дозах салицилаты угнетают дыхание и вызывают дыхательный и метаболический ацидоз.

Процессы метаболизма. Большие дозы салицилатов нарушают сопряжение окисления субстратов в митохондриях и фосфо-рилирование. Энергия окисленных субстратов не используется для образования АТФ. Рассеивается в виде тепла. Поэтому токсические дозы салицилатов вызывают повышение температуры тела.

Гиперчувствительность. Аспирин может вызвать мелкоточечную сыпь, бронхоспазм и ангионевротический отёк. Возможен смертельный анафилактический шок.

Синдром Рейе. Назначаемый при вирусных инфекциях аспирин приводит к увеличению случаев синдрома Рейе. Это потенциально смертельное скоротечное поражение печени и отек мозга. Поэтому детям вместо аспирина назначают парацетамол.

Взаимодействие аспирина с другими лекарствами.

1. С гепарином или оральными антикоагулянтами – кровотечения. 2. С алюминий содержащими антацидами – замедление всасывания аспирина. 3. С пробенецидом или сульфинпиразоном – снижение выведения уратов (обострение подагры). 4. С билирубином и фенитоином, напроксеном и сульфинпиразоном; тиопенталом, тироксином и трийодтиронином – вытеснение аспирина из центров связывания на альбумине с развитием токсичности.

Токсичность (салицилизм).

Средняя форма - тошнота, рвота, гипервентиляция, головная боль, спутанность мышления, головокружение, звон или шум в ушах.

Тяжелая форма. К симптомам, приведенным выше, добавляются в следующей последовательности: бред, галлюцинации, судороги, кома, дыхательный и метаболический ацидоз, смерть от остановки дыхания. Особенно чувствительны дети. 10 г аспирина может вызвать смерть ребёнка.

Лечение салицилизма. Измерение рН и концентрации салицилатов в сыворотке крови. Средняя форма интоксикации - симптоматическое лечение. Увеличение рН мочи питьевой содой повышает выведение салицилатов. В тяжелых случаях - внутривенно жидкости, гемо- или перитонеальный диализ, коррекция кислотно-щелочного и электролитного баланса организма.

Фармакокинетика. Салицилаты всасываются через неповрежденную кожу, в желудке и тонком кишечнике. Всасывание салицилатов из прямой кишки при введении в виде микроклизмы медленное и ненадежное. Но это полезный путь при рвоте. Салицилаты проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, гидролизуются эстеразами тканей и крови до уксусной кислоты. Салицилат превращается в печени до водорастворимых коньюгатов, которые выводятся почками. Период полужизни – 3,5 часа. В большей дозе (4 г/день), ферменты метаболизма насыщаются. Период полужизни удлиняется до 15 часов и более.

Краткая характеристика других НПВС.

Дифлунизал. Не метаболизируется до салицилата. Поэтому не вызывает салицилизма (то есть интоксикации салицилатами). Дифлунизал как анальгетик и противовоспалительное средство в 3 - 4 раза сильнее аспирина, но не обладает жаропонижающим действием. [Примечание. Дифлузинал не проникает в ЦНС, поэтому не снижает температуру тела].

Применение. Боль, остеоартрит и ревматоидный артрит.