Иммунодепрессанты из грибов

Циклоспорин A — высокогидрофобный циклический пептид из 11 АК. Он выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum / Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружили молекулу — Рц для циклоспорина А — белок с молекулярной массой 17 кДа, названный циклофилином. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T–лимфоцитах, где комплекс циклоспорин–циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальцийнейрин. Эти взаимодействия внутри T–лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции, и в результате в T–лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ–2, –3, –4 и –5, ИФН–g и др.). В итоге в первую очередь не может произойти пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление. В настоящее время циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют при агрессивных формах аутоиммунных болезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), но следует помнить, что ухудшение наступает сразу после отмены препарата. Обычно циклоспорин А назначают только в случае стероидрезистентных форм заболеваний. На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал герпеc–вирусов — Эпштейна–Барр, саркомы Капоши и др. Неходжкинские лимфомы развиваются у 1–10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Все чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

Такролимус (FK 506) — макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды — соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров.

Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальцийнейрин, соответственно блокируется пролиферация лимфоцитов и продукция многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, однако, другой, чем для циклоспорина А, а именно FKBP (FK–Binding Proteins). Оба внутриклеточных акцептора получили групповое название иммунофилины, и оба идентифицированы как пептидилпролил cis-trans-изомеразы. Однако иммуносупрессорные эффекты циклоспорина А и такролимуса, по-видимому, не связаны с изомеразной активностью иммунофилинов. Внутриклеточный механизм действия сиролимуса отличается от такового такролимуса и циклоспорина А, несмотря на то что внутриклеточным акцептором для сиролимуса являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса). Однако комплекс сиролимус–иммунофилин не влияет на активность кальцийнейрина, но блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ–2 и с Рц для ИЛ–4 и –6.

FK 506 в 10–100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез иммуноцитокинов ИЛ–2, 3, 4, 5, ИФН–g и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.

Сиролимус. Второй известный иммунодепрессант из группы макролидов выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus и назван сиролимусом, или сиролимусом (микроорганизм–источник был обнаружен на острове Рапануи в Полинезии).

Комплекс «сиролимус–иммунофилин» связывается в клетке с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR. Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка — другую киназу р70 S6 и молекулу PHAS–1, известную как репрессор трансляции белков.

То, что у сиролимуса иные пути фармакологического воздействия на клетку, чем у циклоспорина А и такролимуса, позволяет надеяться на благоприятные терапевтические результаты от их комбинированного применения. Смысл комбинированной терапии — как всегда в стремлении к уменьшению доз каждого отдельного препарата в надежде на то, что лечебные эффекты будут синергичны, а побочная токсичность, наоборот, не будет усиливать друг друга. В настоящее время врачи ряда клиник проводят клинические испытания такой комбинированной терапии на реципиентах органных трансплантатов.

Микофенолат мофетила блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.

Date: 2015-07-02; view: 550; Нарушение авторских прав