Клиническое применение и прогноз

Индивидуальный выбор нейролептика и подбор эффективной дозы зависит от многих причин и прежде всего от поставленных задач терапии (купирование возбуждения или агрессивности, редукция галлюцинаторно-бредовой симптоматики, коррекция нарушений поведения или дефицитарных проявлений, профилактика рецидивов и сдерживание темпа прогредиентности заболевания, улучшение самоконтроля больных и создание оптимальных условий для проведения психотерапии и социо-реабилитационных мероприятий), которые тесно связаны с особенностями клинической картины заболевания (нозологической принадлежностью, типом течения, ведущим синдромом и его оттенками, преобладающей симптоматикой).

Чтобы правильно оценить эффективность терапии и подобрать нужную дозу, следует по возможности избегать применения нейролептических коктейлей. В случае сочетания галлюцинаторно-бредовой симптоматики с возбуждением возможно применение двух нейролептиков — одного с седативным и другого с мощным антипсихотическим эффектом. Наиболее устоялись комбинации галопериодола с певомепромазином (тизерцин), хлорпротиксеном или хлорпромазином (аминазин). Вместе с тем, всегда нужно стараться выделить ведущий симптом или синдром (например, возбуждение при мании или галлюцинации при шизофрении), монотерапия которого часто способствует последующей редукции сопутствующей симптоматики.

При отсутствии ургентных показаний (например, острый психоз, сильное возбуждение) дозу нейролептика обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или развития выраженного побочного эффекта. Чтобы оценить переносимость препарата, перед началом лечения иногда вводят небольшую тестовую дозу, например, 25-50 мг хлорпромазина. При отсутствии в течение двух часов аллергических или других реакций дозу можно постепенно увеличивать. Поскольку период полувыведения большинства нейролептиков колеблется в среднем от 8 до 20 часов, то суточную дозу обычно назначают в 2-3 приема. Если врач не проследует цели достижения дезингибирующего эффекта, то большая часть дозы назначается но ночь.

Адекватная доза подбирается индивидуально эмпирическим путем. При лечении острой шизофрении доза аминазина обычно достигает 400-800 мг/сут, а галоперидола 15-60 мг/сут. Для других нейролептиков примерную дозу можно рассчитать с помощью аминазиновых эквивалентов (см. табл. 3.2).

Психомоторное возбуждение уходит, как правило, в первые дни терапии. Устойчивый антипсихотический эффект обычно развивается через 3-6 недель лечения, после чего можно переходить к постепенному снижению дозы и подбору амбулаторной (поддерживающей) терапии. При отсутствии эффекта в эти сроки следует проверить, действительно ли больной принимает таблетки (возможен переход к парентальному введению), или перейти к применению другого нейролептика, отличающегося по химической структуре.

В случае резкого психотического или маниакального возбуждения, сопровождающегося неконтролируемыми поступками и агрессивным поведением, может быть использован метод так называемой " быстрой нейролептизации " с резким темпом наращивания доз до максимальных. (Dubin J., 1986; Pilowski Т. с соавт., 1992; Сunnаnе А., 1994 и др.). При этом нейролептик (обычно галоперидол) применяется внутримышечно или внутривенно капельно по 10 мг каждый час до 100 мг в сутки. Сильное действие оказывает также внутримышечное введение сультоприда (барнетил, топрал) до 1200 мг/сут или локсалина (локсапак) — до 300 мг/сут. При этом эффект в большинстве случаев развивается в течение первых 3-4 дней (общая седация — уже через несколько часов). После начала редукции галлюцинаторно-бредовой симптоматики можно перейти на пероральный прием. При этом доза нейролептика в первые дни должна быть в 1,5 раза выше. Такой метод позволяет уменьшить вероятность передозировки, кумулятивного действия и возникновения побочных экстрапирамидных расстройств. Среди них в первые сутки терапии наиболее часто встречаются острые дистонические расстройства (10-30% больных), а в последующем — акатизия (Goldberg R. с соавт., 1989).

Для снижения суточной дозы нейролептика и усиления седативного эффекта в первые дни возможно дополнительное внутримышечное введение мощных транквилизаторов — феназепама в дозе до 10-12 мг/сут или лоразепама (ативан, мерлит) в дозе 2-4 мг/сут. При их отсутствии можно воспользоваться диазепамом (реланиум, седуксен), который вводят по 10 мг каждые 4 часа. Нужно, однако, иметь ввиду, что препарат обладает более длительным периодом полувыведения (возможность развития кумулятивных эффектов), и при внутривенном введении, чтобы избежать резкого падения артериального давления, диазепам следует вводить очень медленно (0,5 мл в течение 30 секунд).

При проведении "быстрой нейролептизации" необходимо соблюдать несколько общих рекомендаций, позволяющих избежать развития нежелательных побочных явлений и осложнений. Во-первых, нужно внимательно относиться к лекарственному анамнезу больного, специально выясняя переносимость нейролептиков в предшествующих эпизодах. При отсутствии таких объективных данных первая доза должна быть минимальной и носить тестовый характер Кромо того, в анамнезе необходимо обращать внимание на признаки органически неполноценной почвы и колебания сосудистого тонуса. Во-вторых, до начала терапии и регулярно в процессе ее проведения нужно детально обследовать соматическое состояние больного и следить за артериальным давлением и температурой тела, а также интервалом у QT на ЭКГ. Фенотиазины, особенно с выраженными адренопитическими свойствами, значительно чаще, чем бутирофеноны вызывают снижение кровяного давления, дают хинидиноподобные нарушения сердечного ритма и могут провоцировать судорожный синдром. В-третьих, без надобности следует избегать внутривенного введения препаратов (категорически запрещается вводить в вену пролонгированные формы нейролептиков) и дополнительного назначения корректоров, а при выборе нейролептика предпочтение желательно отдавать средствам с мощным глобальным антипсихотическим действием. И, наконец, в-четвертых, по возможности как можно быстрее необходимо переходить к пероральному приему нейролептиков.

Альтернативным подходом в острых случаях моторного возбуждения может быть применение дроперидола (дролептана) — препарата, применяемого, в основном, при нейролептаналгезии в анестезиологической практике. Внутримышечное или внутривенное введение препарата (от 10 до 40-60 мг/сут) дает успокоение уже через несколько часов в 80% случаев (Resnick A., Burton 1, 1984; Сулухия СВ., 1992). Дроперидол быстро выводится из организма (период полураспада составляет 4-6 часов) и поэтому используется лишь как средство первичной или вводной седации.

Еще одним новым полезным средством для купирования острого психотического возбуждения является зуклопентиксол ацетат (клопиксол акуфаза, цисординол-акутард), который по сути является 2-3-суточным пролонгом зуклопентиксопа и применяется в дозе 50-200 мг внутримышечно 1 раз в 1-3 дня (см. также табл. 3.5). Максимальная суммарная доза на курс терапии обычно не превышает 400 мг (4 инъекции в 1-2 недели). В отличие от галоперидопа препарат значительно реже вызывает экстрапирамидные побочные явления, а по темпу развития седативного и антипсихотического эффектов не уступает ему (Bleeker D. с соавт., 1987 и др.). Маниакальное возбуждение значительно ослабляется уже через 8 часов после первой инъекции зукпопентиксопа-ацетата. Вместе с тем, препарат достаточно часто вызывает явления ортостатической гипотензии.

В соответствии с описанными выше основными направлениями психотропного (терапевтического) действия нейролептиков главными показаниями к их применению являются острые и хронические психозы различной этиологии (преимущественно в рамках шизофрении) и синдромы психомоторного возбуждения: психотического, маниакального, невротического (тревожные состояния), психопатического происхождения, у больных с умственной отсталостью и др. При хронических психозах (шизофрении) нейролептики длительно применяются также в целях непрерывного подавления продуктивной симптоматики (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной и др.), профилактики обострений заболевания и сдерживания темпа его прогредиентности, а также для коррекции негативных (дефицитарных) расстройств. Применение нейролептиков показано также для купирования органических и интоксикационных психозов, включая делириозные состояния, детских психозов, депрессивно-бредовых состояний (в сочетании с антидепрессантами), синдрома Жилля де ля Туретта и других гиперкинетических двигательных расстройств. Сульпирид с успехом используется при некоторых психосоматических расстройствах, сопровождающихся нарушениями пищеварительной системы.

Почти у 75% больных острой шизофренией через 6 недель применения нейролептиков психотическая симптоматика полностью редуцируется, при применении плацебо эта цифра составляет только 25% (Klein D.F., Davis J.M., 1968). Поддерживающая (амбулаторная) терапия нейролептиками у больных рецидивирующими формами шизофрении примерно в 2 раза эффективнее плацебо (68% и 31% соответственно).

О благоприятной эффективности нейролептиков в целом, без учета клинической картины состояния, могут свидетельствовать эффективность того или иного препарата в предшествующих обострениях или у ближайших родственников больного, а также положительный клинический эффект первой (тестовой) дозы. При этом положительная субъективная реакция больного ("улучшение настроения, концентрации внимания, мышления", ослабление страха, уменьшение выраженности "голосов" и т п.) коррелирует с благоприятным последующим курсовым эффектом нейролептической терапии. Дисфорическая реакция на первое введение препарата ("Это мешает мне думать", "усиливает тревогу", "я чувствую себя лучше без лекарств" и т.д.), часто свидетельствует о плохом терапевтическом прогнозе (Van Putten Th., May M.R., 1985).

Содержание препарата в плазме крови не коррелирует прямо с эффективностью антипсихотической терапии. Поскольку нейролептические средства адресуются, в основном, к психотическому уровню поражения психики, невротические (тревожные, фобические, тревожно-депрессивные) состояния и истерические (конверсионные) психозы плохо реагируют на терапию.

Эффективность нейролептиков тем выше, чем больше выражены признаки остроты психоза (острое начало заболевания, психомоторное возбуждение, напряженные аффекты, тревога, страх, растерянность, депрессивные идеи, агрессивность, яркие галлюциноторно-бредовые переживания, нарушения сна, негативизм, расстройства сознания, грубые нарушения социальной адаптации и т.д.). Напротив, постепенное развитие заболевания, шизоидные и асоциальные преморбидные черты личности, аутичное поведение, эмоциональная нивелировка, наличие систематизированного персекуторного бреда, гебефреническая симптоматика, острые интеллектуально-мнестические нарушения, отсутствие признаков критического отношения к заболеванию, пассивность больного часто указывают на менее благоприятный эффект терапии.

Максимальный, подчас драматический эффект нейролептики оказывают у больных острыми эндогенными психозами и, прежде всего, при различных формах рекуррентной шизофрении (шизооффективном психозе), в том числе онейроидной кататонии, фебрильной и депрессивно-параноидной шизофрении, экспансивной парафрении. Лечение каждой из этих форм имеет свои особенности и должно рассматриваться отдельно. Общая терапевтическая стратегия направлена на быстрейшее достижение "обрыва" приступа. Для этого, как правило, выбираются препараты с наиболее мощным глобальным антипсихотическим действием. При устойчивой аффективно-бредовой структуре приступа терапевтическое воздействие должно быть направлено на оба компонента статуса. Депрессивно-бредовые состояния, как правило, лучше реагируют на пиперазиновые фенотиазины (трифлуоперазин, флуфеназин и др.), а маниакально-бредовые — на бутирофеноновые производные (галоперидол, трифлуоперидол и др.). К базовому нейролептику присоединяют средства более узко направленного на циркулярный аффект действия: соли лития — при преобладании маниакальной симптоматики и антидепрессанты — при доминировании депрессивных переживаний.

При сильном психомоторном возбуждении можно присоединить алифатические фенотиазины (левомепромазин, хлорпромазин) или другие нейролептики с сильным седативным действием (клозапин, хлорпротиксен). Нужно, однако, всегда иметь в виду их депрессогенные свойства.

Приступообразные формы шизофрении, как с шизоаффективной, так и с параноидной структурой приступов, реагируют на терапию нейролептиками с мощным глобальным антипсихотическим действием почти также хорошо. При этом, чем больше представлены в клинической картине расстройства сознания, растерянность, аффективные нарушения, в том числе тревога, страх, экстатические переживания, мания, депрессия, изменчивость ("калейдоскопичность") симптоматики, т.е. чем ближе регистр поражения психической деятельности приближается к онейроидному, тем выше эффект нейролептической терапии и тем гармоничнее обратная динамика развития приступа. В этих случаях приступ часто удается оборвать уже в течение нескольких недель терапии применением средних доз одного из инцизивных или поливалентных нейролептиков.

Хуже результаты терапии при аффективно-параноидных и галлюцинаторно-параноидных приступах, при которых глобальное антипсихотическое действие нейролептиков разворачивается более постепенно (как правило, в течение нескольких месяцев лечения) и требуется применение более высоких дозировок. В этих случаях также довольно быстро происходит блокада аффективной напряженности, страха, агрессивности, негативизма, психомоторного возбуждения. Галлюцинаторно-бредовые расстройства редуцируются позднее. При этом наблюдается своеобразное расщепление синдрома, в результате которого бред, галлюцинации, психические автоматизмы и другие нарушения мышления в значительной мере лишаются эмоционального заряда, теряют свою актуальность, яркость, экстенсивность, стереотипизируются и все в меньшей степени определяют поведение больных. В последующем бредовые расстройства подвергаются соответствующей личностной переработке (инкапсуляции, амальгамированию, окукливанию и др.) с дальнейшим их отчуждением и постепенным формированием критического отношения к ним.

Антибредовые и антигалпюцинаторные свойства наиболее выражены у таких нейролептиков, как галоперидол и трифлуоперазин (трифтазин, стелазин). При этом, чем больше в клинической картине приступа изначально представлены малосистематизированные диффузные бредовые идеи, полифабульный чувственный или образный бред и расстройства восприятия (интерметаморфоз, ложные узнавания, идеи значения, отношения, неясной угрозы, иллюзорно-фантастический бред и т.д.), тем на более быстрый и глубокий эффект нейролептической терапии можно рассчитывать. И, напротив, большая представленность психических автоматизмов, вербальных псевдогаллюцинаций, интерпретативного (персекуторного) бреда со сформированной устойчивой фабулой и тенденцией к дальнейшей систематизации требует применения средств с более мощным глобальным антипсихотическим эффектом и использования более высоких доз.

При непрерывнотекущих формах и, прежде всего, параноидной шизофрении эффективность антипсихотического воздействия снижается, хотя и в этих случаях нейролептическая терапия является основным методом лечения. У таких больных применение нейролептиков, как правило, носит длительный, неотступный характер. В этих целях обычно применяются пролонгированные формы нейролептиков с достаточно мощным антипсихотическим эффектом (флуфеназин, пипотиазин, галоперидол). При этом постепенно уменьшается выраженность и актуальность галлюцинаторно-бредовых расстройств, психических автоматизмов, рудиментарных вторично-кататонических симптомов, упорядочивается поведение.

Аналогичная динамика наблюдается при применении мощных антипсихотических нейролептиков (триседил, мажептил, лепонекс и др.) при полиморфных кататоно-гебефренных состояниях в рамках "ядерной" (злокачественной) формы шизофрении. Под влиянием терапии постепенно исчезает или значительно редуцируются грубая расторможенность влечений, дурашливость, нелепость поведения, гримасничание, агрессивность, импульсивность, склонность к самоповреждениям, стереотипии и другие кататонические симптомы, а в более тяжелых случаях — речевая разорванность и шизофазия. Эффект лечения нейролептиками несколько выше у больных с так называемым "шизоаффективным" компонентом, который характеризуется беспорядочными колебаниями, хаотическим мерцанием аффективной и галлюцинаторно-бредовой симптоматики. В отдельных случаях ремиссии достигают такого уровня, что больных удается выписать из стационара (Соболей Е.С., 1979).

У больных малопрогредиентными формами шизофрении, протекающими с преобладанием психопатоподобной симптоматики или шизотипическим расстройством, а также других психопатоподобных и тревожных синдромах в рамках пограничных психических нарушений, в наркологической и гериатрической практике с успехом применяются небольшие дозы "малых" нейролептиков (тиоридазин, перициазин, алимемазин, тиаприд и др.). При этом используются их легкие седативные и анксиолитические свойства, позволяющие смягчать выраженность поведенческих расстройств, уменьшать раздражительность, агрессивность, повышать уровень конформности и социальной адаптации больных. Поэтому иногда эти препараты называют " корректорами поведения " (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1981 и др.).

Особая роль принадлежит нейролептикам при лечении маниакальных, маниакально-бредовых и маниакально-гебефренных состояний. Наиболее сильным антиманиакальным действием обладают нейролептики с мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол, триседил, сультоприд и др.). Не утратили своего значения, при лечении маний и седативные нейролептики (аминазин, тизерцин, хлорпротиксен, лепонекс), хотя речь здесь идет, в основном, о редукции психомоторного возбуждения. Препараты, располагающиеся в середине ряда (см. табл. 3.2), к ним, большей частью, относятся антибредовые нейролептики фенотиазинового ряда (трифтазин, этаперазин, модитен и др.), обладают, как правило, слабым эффектом в отношении купирования маниакальной симптоматики.

В повседневной практике при маниакально-бредовых состояниях большое распространение получило сочетанное применение солей лития с нейролептиками. При этом, как правило, преследуются три цели:

1. быстрое купирование возбуждения, что позволяет дождаться более медленно развивающегося эффекта лития;

2. одновременное и, следовательно, более полноценное воздействие на галлюцинаторно-бредовый и аффективный компоненты статуса;

3. после купирования состояния более быстрый и плавный переход на профилактическую терапию одними препаратами лития.

Наиболее часто литий сочетают с бутирофенонами или седативными нейролептиками. Клинически обоснованное комбинированное применение препаратов лития и нейролептиков должно быть динамичным и дифференцированным.

Динамический подход подразумевает смену препарата в зависимости от сроков лечения и динамики клинической картины, в частности, отдельных симптомов мании. При этом в рамках фазнопротекающих психозов можно сформулировать следующие наиболее общие рекомендации по динамической терапии маниакальных состояний, соблюдение которых позволяет избежать затягивания приступа, появления депрессии, нецелесообразного назначения других препаратов и развития нежелательных побочных явлений:

1. сочетанная терапия бутирофенонами (чаще галоперидолом, реже — триседилом) с солями лития должна проводиться с первых дней лечения при отчетливой выраженности всех компонентов маниакальной триады и особенно гневливой мании, а также при наличии шизоаффективной или процессуальной симптоматики, а в зависимости от темпа редукции симптоматики в течение последующих 2-3 недель дозы нейролептика постепенно снижают вплоть до полной его отмены;

2. соли лития (карбонат перорально и оксибутират парентерально) должны применяться с первых дней терапии, особенно при наличии в статусе суточных колебаний настроения и витальных ощущений сверхздоровья или преобладания веселого настроения, а в последующем (т. е. к концу 2-й недели лечения) производится постепенная с поддержанием постоянного терапевтического уровня лития a плазме крови (0,8-1,0 ммопь/л) отмена оксибутирата лития;

3. назначение седативных нейролептиков при наиболее типичных маниакльных состояниях нужно ограничивать первыми 3-5 днями лечения, в последующем их применение должно носить симптоматический характер, т. е. в случае развития моторного возбуждения или расстройств сна.

Наряду с этим, выбор той или иной методики терапии должен находиться в строгом соответствии с дифференцированным показанием к ней, т. е. с учетом нозологической формы, типа течения, варианта синдрома, его оттенков и ряда других факторов. Сравнительное действие наиболее эффективных при маниакальных, маникально-бредовых и маникально-гебефренных состояниях видов терапии при различных вариантах синдромов, нозологических формах и типах течения представлено в представленной ниже таблице, которая непосредственно может служить врачу в качестве практического пособия при подборе адекватной терапии.

Как видно, практически при всех вариантах маниакальных состояний в рамках шизофрении, за исключением маниакально-параноидных состояний с дурашливостью при непрерывной параноидной и злокачественной (ядерной) шизофрении, присоединение солей лития к нейролептической терапии оказывает дополнительный благоприятный эффект, заключающийся в быстром купировании гипертимного статуса и связанного с ним аффективного экспансивного бреда и ряда других продуктивных симптомов. При этом наблюдается "расслоение" симптоматики, нарушается стройность синдрома и создаются благоприятные условия для действия нейролептиков на персистирующие парафренные, параноидные, паранойяльные, психопатоподобные, кататоно-гебефренные и другие структуры, о также на ряд симптомов, традиционно относящихся к дефицитарным (например, резонерство, некоторые нарушения мышления, протекающие с идеаторным оживлением, манерность, шизофазические расстройства и др).

Особое значение при лечении хронических психозов придается так называемой "поддерживающей" или амбулаторной нейролептической терапии. Основными показаниями к проведению такой терапии являются приступообразные и непрерывные формы шизофрении, и прежде всего — параноидная. Длительное и адекватное состоянию применение соответствующих нейролептиков удлиняет и углубляет ремиссии, предотвращает рецидивы (показано, что число их сокращается примерно в 2 раза по сравнению с применением плацебо), сглаживает дефицитарнуго (негативную) симптоматику, препятствует переходу в непрерывное течение, сдерживает темп прогредиентности, способствует эффективному проведению психотерапии и более быстрой ресоциализации больных.

Проведение противорецидивной нейролептической терапии должно быть динамичным и учитывать стадийность развития ремиссии (Возим Р.Я., 1986). На этапе "дозревания" ремиссии основными задачами являются: подавление резидуальной продуктивной симптоматики, постепенное ослабление седативного влияния и увеличение стимулирующих воздействий нейролептиков. После стабилизации ремиссии ставится цель профилактики рецидивов и коррекции дефицитарных проявлений. Здесь важнейшее значение приобретают установление лекарственного режима, оптимального для социально-трудовой деятельности, правильный (исходя из принципа минимальной достаточности) подбор дозы нейролептика (обычно доза постепенно снижается на 25% по сравнению с острым периодом), а также раннее выявление и купирование пререцидивных расстройств. Обычно применяются небольшие дозы нейролептиков с мощным антипсихотическим действием, обладающие активирующим влиянием, а также "малые" и "средние" по классификации P. Deniker, D. Ginestet (см. табл. 3.3) нейролептики.

При преобладании в состоянии больного негативных расстройств, особенно апато-абулической и аутистической симптоматики, применяют также дезингибирующие нейролептики сульпирид, карбидин, карпипрамин, амисульпирид и др.). При этом уменьшается прежде всего выраженность гипостенического радикала в состоянии больного, что способствует восстановлению утраченных межличностных контактов, повышению побуждений и улучшению ресоциализации, а также облегчает проведение реабилитационных мероприятий. Это в свою очередь приводит к консолидации мышления и личностных компенсаторных возможностей и нередко вызывает вторичное ослабление других психопатологических расстройств. Вместе с тем, применение дезингибирующих нейролептиков всегда таит в себе опасность экзацербации продуктивной симпатоматики, что требует тщательного динамического наблюдения за состоянием больного и известного балансирования различными нейролептиками. Во многих случаях рецидива удается избежать в случае базового применения пролонгированных форм препаратов.

Большой прогресс в области фармакологической коррекции негативных расстройств был достигнут в последние годы. Это связано с разработкой нового поколения нейролептиков, блокирующих одновременно Д₂- и особенно Д₄-дофаминовые и С₂-серотониновые рецепторы и практически не вызывающих экстрапирамидных побочных явлений (рисперидон, клотиапин, зотепин, мелперон, клозапин, оланзапин, раклоприд, сероквел, сертиндол и др.). Эти препараты обнаружили эффективность не только в отношении редукции продуктивной (позитивной) симптоматики, особенно у резистентных к классическим нейролептикам больных, но и негативных нарушений (Капе J. с соавт., 1988; Meltzer H.Y., 1989, Lewander Т. с соавт., 1990; Claus А. с соавт., 1992; Moller H.J., 1993; Chouinard G. с соавт., 1993 и

др.).

Проведенные исследования привели к развитию гипотезы о существовании двух биологических типов шизофрении -позитивной (тип I) и негативной (тип II) (Strauss J.S. с соавт., 1974; Andreasen N.. 1979; Crow Т., 1980). T.Crow (1980) предположил, что первый тип шизофрении связан с развитием гиперчувствительности (увеличением плотности) постсинаптических дофаминовых рецепторов, что определяет эффективность при нем дофаминблокирующих нейролептиков. Второй (негативный) тип шизофрении, по-видимому, вызван гибелью нервных клеток (преимущественно во фронтальной области коры) и, отчасти, повышением чувствительности С2-серотониновых постсинаптических рецепторов (Meltzer H.Y., 1992).

Не вызывая выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, атипичные нейролептики обладают значительно более -высокой физиологической и психологической толерантностью, что позволяет с успехом применять их в качестве длительной противорецидивной терапии. В комплексе с реабилитационными мероприятиями такой подход приводит к значительному улучшению уровня социально-трудовой адаптации больных и повышению оценок качества их жизни (Meltzer H.Y., 1993; Car­penter W.T., Buchanan R.W., 1994 и др.). В частности, длительное применение клозапина (лепонекс, азалептин) в дозе 150-300 мг/сут снижает число суицидальных попыток у больных шизофренией (Bazire S., 1996 и др.).

Важное значение в успехе поддерживающей терапии имеет хороший контакт с больным и его родственниками, а также точное соблюдение режима лекарственной терапии. В случае ее прекращения рецидив наблюдается у 40-60% больных шизофренией уже в течение первых 6 месяцев.

К отрицательным сторонам длительного применения нейролептиков следует отнести возможность возникновения серьезных побочных явлений, в том числе поздних дискинезий, кожных аллергических реакций, гепатита и злокачественного нейролептического синдрома. С целью предотвращения развития этих явлений и уменьшения суммарной дозы нейролептика, некоторые авторы предлагают проводить прерывистые курсы амбулаторной терапии с 1-3-дневным перерывом в приеме препарата в течение недели (Shader R.I., 1994).

Вместе с тем, возможность и безопасность длительного применения современных нейролептиков у бальных шизофренией нуждается в дальнейшем многостороннем изучении.

Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных форм нейролептиков, которые в последние годы получили наибольшее распространение. Замедленный или ретардированный эффект этих соединений связан с различными причинами. При соединении активной молекулы с карбоновыми кислотами образуются эфиры, которые вследствие замедленного гидролиза постепенно высвобождают действующее вещество из депо. Длительность действия препарата определяется типом карбоновой кислоты. Так, при соединении с энантановой кислотой полное высвобождение нейролептика происходит в течение 10-14 дней, с ундициленовой -15-21 дня, декановой -16-25 дней, а с пальмитиновой - 25-28 дней. Более редкое введение препарата ведет к обострению продуктивной симптоматики, при более частом могут наблюдаться явления кумуляции. Длительное действие других нейролептиков связано с иными механизмами, в том числе - с замедленным обменом в организме (семап, орап), замедленным всасыванием в связи с созданием микрокристаллического депо (имап) или вследствие особых капсул, препятствующих всасыванию (меллерил-ретард).

Применение дюрантных форм нейролептиков, по сравнению с обычными, имеет целый ряд неоспоримых преимуществ.

Они позволяют обеспечить:

1. максимальную непрерывность терапевтического воздействия;

2. надежный контроль за приемом нейролептика в случае отсутствия у больного должного понимания необходимости проведения длительной терапии;

3. более стабильную и низкую концентрацию нейролептика в крови, с чем, вероятно, связана меньшая выраженность побочных явлений;

4. более низкую суммарную дозу, что также снижает риск поздних побочных эффектов, включая позднюю дискинезию,

ПРЕПАРАТЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

требует значительно меньших доз корректоров и уменьшает

общую стоимость лечения;

5. более удобный для работающих больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение," поскольку сглаживает ощущение привязанности к лекарственным средствам.

Наиболее частыми клиническими показаниями к применению пролонгированных форм нейролептиков ' служат:

1. наличие резидуальной постприступной симптоматики;

2. профилактика рецидивов заболевания;

3. коррекция негативной (дефицитарной) симптоматики;

4. несоблюдение больным режима приема таблеток;

5. резистентность к пероральной терапии, которая обнаруживается после применения адекватной дозы препарата через достаточный для проявления эффекта промежуток времени и связана с индивидуальными фармакокинетическими особенностями организма или явлениями нейролептической интолерантности у больных с церебрально-органической недостаточностью.

В последнее время ретардированные формы нейролептиков стали использовать для купирования острых психотических состояний. В этих случаях необходимо применение более высоких доз и более частых интервалов введения.

Лечение пролонгированными нейролептиками обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приема таблеток внутримышечно делают инъекцию препарата в минимальной дозе. При этом, если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствия побочных эффектов в первую неделю лечения) дозу пролонга постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения -поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу нейролептика можно постепенно понижать двумя способами: либо снижая разовую дозу, либо увеличивая интервалы между инъекциями.

Средние дозы, способ, коэффициент пересчета эквивалентной перорольной дозы и интервал введения пролонгированных нейролептиков приведены в таблице 3.5. При пересчете средней дозы приема препарата внутрь, следует учитывать, что 5 мг/сут галоперидола примерно соответствует 50-100 мг голоперидола-деканоата (1 раз в 2-3 недели), 10 мг/сут пипортила - 12,5-25 мг пипортипа L4 (1 раз в 3-4 недели), 5 мг/сут флуфеназина - 25 мг флуфенозина-деканоат (1 раз в 2-3 недели), 5 мг флуанксола - 20 мг флуанксола-дело и 25 мг клопиксола - 200 мг клопиксоло-депо.

В случае перехода с одного пролонга но другой можно руководствоваться следующими примерными эквивалентами: гапоперидол-деканоат - 100 мг, флуфеназин-деканоат (модитен-депо) - 25 мг, пипотиазмн пальмитат (пипортил L4) - 75 мг, флупентиксол-деканоат (флуанксол-депо) - 40 мг, зуклопентиксол-деканоат (клопиксол-депо) - 200 мг. Указанные дозы

соответствуют минимальному интервалу введения 1 раз в 2 недели, но он может значительно меняться в каждом конкретном случае.

При выборе препарата нужно руководствоваться особенностями состояния и течения заболевания, а также индивидуальными спектрами психотропной активности нейролептика. Отдельно можно отметить следующие сравнительные клинические параметры для основных инъекционных пролонгов.

Избирательная антибредовая и антигаллюцинаторная активность уменьшается в ряду- клопиксол-депо - пипортил - гапоперидол-деканоат - модитен-депо - флуанксоп-депо.

Сила растормаживающего (дезингибирующего) и антиаутистического эффекта убывает в ряду: флуанксол-депо - кпопиксол-депо - модитен-депо - пипоротил L4 - галоперидол-деканоат, что позволяет успешно применять первые два препарата для коррекции дефицитарных (негативных) расстройств.

Побочные эффекты (акинето-ригидный синдром) наиболее часто возникают при терапии модитеном-депо и галоперидолом-деканоатом, реже при применении пипортипа L4, клопиксола-депо и фпуанксола-депо.

В целом, подбор пролонгированного нейролептика должен проводиться строго индивидуально, и результат во многом зависит от опыта врача и его взаимодействия с больным.

У 30-50% больных, принимающих нейролептики, наблюдается развитие неврологических экстрапирамидных побочных эффектов, вероятный механизм развития которых связан с блокадой рецепторов дофаминовых нейронов

(преимущественно Д2 рецепторов) в базальных ганглиях и черной субстанции. Противоположное (стимулирующее) действие на них оказывают холинолитические препараты, которые используются в качестве корректоров экстрапирамидных побочных эффектов

нейролептиков.

Острые дискинеэии развиваются в первые дни терапии. В последующем более чем у 40% больных может появиться паркинсоноподобная (акинето-ригидная) симптоматика и у 50% больных - акатизия. При длительном применении нейролептиков на отдаленных этапах терапии у 3-10% больных могут наблюдаться так называемые поздние дискинезии (включая мелкий тремор нижней губы - синдром "кролика"), носящие практически необратимый характер,

Характерная последовательность появления различных неврологических побочных эффектов в процессе нейролептической терапии представлена на рисунке 3.2.

В таблице 3.6 перечислены побочные эффекты и осложнения нейролептической терапии, включая основные их клинические проявления, частоту развития в зависимости от применяемой группы нейролептиков, этапы возникновения, факторы риска и другие клиничекие особенности, а также тактика их купирования.

Профиль, частота и этапы возникновения основных неврологических и других наиболее характерных побочных эффектов у отдельных нейролептических препаратов представлены в таблице 3.7. Как видно, наиболее редко экстрапирамидные эффекты развиваются при применении так называемых "малых" нейролептиков (особенно тиоридазина и хлорпротиксена) и атипичных нейролептиков (клозапин, сероквел, рисперидон). Поздние дискинезии реже наблюдаются при терапии пимозидом, флушпириленом, локсапином и тиоксантеновыми производными и практически не встречаются при применении атипичных нейролептиков.

Экстрапирамидные побочные эффекты достаточно быстро купируются с помощью различных антипаркинсонических или холинолитических средств, которые получили название корректоров нейролептической терапии (см. табл. 3.8).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ

Хопинолитические препараты более эффективны при острых дистониях и акинето-ригидном симптомокомплексе, менее - при дискинезиях, акатизии и треморе. Они обладают выраженными атропиноподобными побочными эффектами и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы. Клинически выделяют препараты со стимулирующими свойствами - орфенадрин (дисипал), тригексифенидил (паркопан, циклодоп, ромпаркин, артан), биперидин (акинетон), триперидин (норакин) и препараты с седативными свойствами - амизил (бенактизин), динезин (депаркин), тропалептин (лептикур), дифенилтропин (тропацин), этопропазин (парситан), проциклидин (кемадрин), бензтропин (кагентин). Первые чаще используются при лечении дефицитарной (негативной) симптоматики с целью усилить деэингибирующие эффекты нейролептиков, вторые • больше при ажитированных психозах. Обычно корректоры назначают для купирования уже развившихся экстрапирамидных расстройств и редко - с профилактической цепью, так как это может снизить эффективность нейролептической терапии и привести к развитию нежелательных холинолитических побочных эффектов. Помимо холинолитических препаратов, для коррекции акатизии и тремора часто используют бета-блокаторы (анаприлин) и антигистаминные препараты (димедрол, дисипал), реже - амантадин; для коррекции острых дистонических реакций и акатизии - бензодиазепиновые производные (диазепам, феназепам, лоразепам); для коррекции поздних дискинезий и эндокринных нарушениях - дофаминстимуляторы (амантадин, депренил, бромкриптин) и ГАМКергическиё препараты (фенибут), для коррекции акинето-ригидной симптоматики - амантадин и мидокалм (см. табл. 3.6 и 3.8).

Основными противопоказаниями к применению нейролептиков являются токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной железы (для нейролептиков с холинолитическими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции на нейролептики в анамнезе, стойкие нарушения функции печени и почек, декомпенсация сердечно­сосудистой системы, острые лихорадочные состояния и интоксикации веществами, оказывающими депримирующее действие на-ЦНС. Алифатические фенотиазины не рекомендуется применять при беременности. Нейролептики способны проникать в молоко матери и вызывать экстрапирамидную симптоматику у ребенка. Из этого следует, что перед проведением терапии нейролептиками нужно провести тщательное соматическое обследование больного и сделать необходимые лабораторные анализы.

Нейролептики имеют широкий терапевтический индекс, и поэтому их можно достаточно безопасно сочетать с большинством лекарственных средств, но следует иметь в виду, что они потенцируют действие всех центральных депрессантов (алкоголь, барбитураты и т. д.), гипотензивных. средств, антигистаминных и холинолитических препаратов [возможно развитие делириозной симптоматики). При снижении артериального давления нужно избегать применения адреналина, так как вследствие блокады апьфа-адренергических рецепторов возможно развитие парадоксальной реакции -дополнительного снижения давления. С другой стороны, барбитураты усиливают метаболизм нейролептиков и могут снижать их клиническую эффективность. Нейролептики фенотиазинового ряда угнетают метаболизм фенитоина (дифенин), при этом возрастает риск развития интоксикации дифенином. Фенитоин может снижать содержание гапоперидола и клозалина (лепонекс) в плазме крови. Бензодиазепиновые производные в высоких дозах в сочетании с

кпозапином (лепонекс) могут угнетать дыхательную функцию, с альпразолам и буспирон увеличивать содержание в крови галоперидола и флуфеназина

Некоторые нейролептики метаболизируются системой цитохромов Р450 (в частности, рисперидон трансформируется эзоэнзимом P450IID6), что нужно учитывать при сочетанном применении с рядом других, имеющих общие пути метаболизма лекарственных средств (см. табл. 9.1).

.

Большинство нейролептиков препятствуют также психостимулирующим эффектам ряда препаратов. При сочетании с ингибиторами МАО и солями пития нужно избегать применения высоких доз из-за возможности развития гипертензии и нейротоксических реакций. Последние отмечались при сочетанном применении лития и галоперидола. Карбамазепин (финлепсин, тегретол) может увеличивать метаболизм галоперидола и некоторых других сходных с ним по химической структуре нейролептиков. Вапьпроат, напротив, угнетает метаболизм хлорпромазина (аминазин], но не галоперидола. Некоторые антикоагулянты способны снижать эффективность нейролептиков и наоборот. Антацидные препараты и циметидин (тагамет) мешают всасыванию нейролептиков в желудке. Последний меняет также метаболизм клозапина и может вызвать токсические реакции. Подробнее лекарственные взаимодействия нейролептиков представлены в таблице 9.2.

[1] Более детальное изучения механизмов действия нейролептиков на современном этапе затрудняется тем, что различные типы пре- и постсинаптических дофаминергинеских рецепторов а разных морфологических областях мозга выполняют розные функции и взаимодействуют между собой.