Всасывание лекарственных средств

Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами

липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при

всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды

транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны

с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов.

Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран.

Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества —

ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство _______же лекарственных средств

являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые

нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов

зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды,

в которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с рКa

1=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в

1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в

желудочном соке. У слабого основания с таким же рКa соотношение нейтральных молекул и ионов

составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные.

1 рКa —водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.

Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде

желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной

среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота

ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге

воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают

также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные

противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат

фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;

сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.

Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,

крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,

папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства

(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).

Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими

свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма

проводя т форсированный диурез — вливают в вену мочегонные сред ства и изотонич еские раств оры

глюкозы и натрия хлорида с д обавлени ем натри я гидрокарбоната. Последн ий созд ает в пер вичн ой

моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся

реабсорбции в почечных канальцах.

При отравл ении морфином и некоторыми друг ими алкало идами, введенными парентера льно,

промывают желудок растворами слабых к ислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молек ул

алкалоидо в простой диффузией по градиенту конц ентрации проникают из крови в прос вет желудка, где

в условиях кислой среды диссоции руют на ионы Ионы могут поступать в кишечник и вновь

образовывать способные к всасыванию нейтраль ные молекулы. Промы вание желудка направлен о на

повышение диссоциации и удален ие нейтральных молекул алкалоидо в.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от

присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и

менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в

зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для

нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35

— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,

тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в

сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.

С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги

метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает

в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:

норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного

градиента.

Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе

активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия

бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии

белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.

Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные

гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).

Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая

мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и

другие высокомолекулярные соединения (витамин В 12 в комплексе с гликопротеином — внутренним

фактором Касла).