Противопоказания к гепаринотерапии

Абсолютным противопоказанием является продолжающееся кровотечение. Выполнение коагулограммы, исследование агрегационной функции тромбоцитов - обязательные мероприятия, необходимые для принятия решения о возможности проведения антикоагулянтной терапии. Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при следующих состояниях:

· гемофилия и другие геморрагические диатезы;

· гиперчувствительность к гепарину;

· содержание тромбоцитов в крови <100 000/мм³; тромбоцитопения, вы­званная гепарином, в анамнезе;

· острые язвы болезни желудка, 12-перстной кишки и кишечника с угрозой кровотечения;

· неспецифический язвен­ный колит, болезнь Крона;

· недавнее (в течение 10 дней) кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей;

· недавнее внутричерепное кровотечение;

· тяжелая неконтролируемая АГ;

· инфекционный эндокардит из-за угрозы отрыва тромба;

· тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;

· варикозное расширение вен пищевода;

· перикардит (в том числе синдром Дресслера) из-за возможности гемоперикарда;

· острая аневризма сердца с риском разрыва миокарда и гемотампонады;

· травма ЦНС с вероятностью внутричерепного кровоизлияния;

· тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах или нерв­ной системе;

необходимость продленной перидуральной анестезии из-за высокой вероятности формирования в зоне стояния эпидурального катетера гематомы, способной сдавить спинной мозг.

Предостережения: в случаях, когда антикоагулянтное действие во время операции нежелательно, в/в инфузию НФГ следует прекратить за 4-6 ч до вмешательства и дождаться нормализации АЧТВ. П/к инъекции высокой дозы НФГ желательно заранее заменить более управляемой в/в инфузией или прекратить за 24 ч до вмешательства. НФГ не проникает через плаценту и в грудное молоко, не тератогенен. Однако, его применение у беременных и при кормлении грудью возможно только по строгим показаниям. В III триместре беременности может потребоваться увеличение дозы НФГ из-за повышенного содержания белков, связывающих гепарин. В/в инфузию НФГ рекомендуют отменить за 4-6 ч, п/к инъекции за 12-14 ч до начала стимуляции родовой деятельности или Кесарева сечения. Гепаринотерапию считают возможным возобновить через 6-12 ч после родоразрешения.

Введение терапевтической дозы НМГ вплоть до начала операции, особенно на открытой грудной клетке, может увеличить риск кровопотери. В этих случаях рекомендуют заменить НМГ на в/в инфузию НФГ за 24 ч до вмешательства.

С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением ранних признаков геморрагического синдрома (определение содержания эритроцитов в моче).

Лекарственное взаимодействие. Антикоагулянтный эффект НФГ уменьшается при одновременной в/в инфузии нитроглицерина (после прекращения лечения нитроглицерином иногда следует уменьшить дозу препарата). Нежелательно смешивать гепарин в инфузионных растворах с другими лекарственными средствами из-за частого возникновения взаимодействия. Гепарин несовместим с тироксином, адренокортикотропным гормоном, аминогликозидами, цефалоспоринами, гидрокортизоном, адреностимуляторами, антигистаминными препаратами, папаверином, инсулином, витамином С. Некоторые антибиотики (тетрациклины, пенициллины) и нитроглицерин могут уменьшить выраженность эффекта гепарина. Препарат вытесняет из связи с белками пропранолол, верапамил и хинидин. При применении гепарина в сочетании с карбенициллином, а также с НПВС повышается риск кровотечений, а комбинация гепарина и глюкокортикоидов увеличивает риск образования язв желудка и 12-перстной кишки и желудочно-кишечных кровотечений. Риск геморрагических осложнений возрастает при сочетании с другими антитромботическими средствами. У больных с гипоальдостеронизмом, почечной недостаточностью, сахарным диабетом, ацидозом, а также при применении калийсберегающих диуретиков, иАПФ повышен риск развития гиперкалиемии.

Лабораторный контроль гепаринотерапии. Индивидуальный ответ на введение НФГ труднопредсказуем из-за особенностей фармакокинетики, а также существенных различий антитромботической активности НФГ различных производителей и партий препарата. Поэтому подбор дозы НФГ (за исключением профилактического п/к введения в малых дозах) осуществляется с помощью определения АЧТВ (через 6 ч после каждого изменения дозы и 1 р/сут при стабильных значениях показателя). При этом следует ориентироваться не на абсолютные значения АЧТВ, а на степень его увеличения по отношению к верхней границе нормы для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Дозу гепарина корректируют, ориентируясь на АЧТВ. Доза гепарина считается оптимальной, если АЧТВ в течение 24-72 часов будет в 1,5-2,0 раза выше исходного.

Применение НФГ в высоких дозах (при чрескожных манипуляциях в просвете сосудов, гемодиализе, операциях с применением искусственного кровообращения) контролируется с помощью активированного времени свертывания крови. Однако, в связи с опасностью развития гепарининдуцируемой тромбоцитопении, необходим контроль тромбоцитов до начала введения препарата или в течение первых суток после его назначения, а затем 1 раз в неделю на протяжении всего периода его применения.

Низкомолекулярные гепарины получены путем частичной ферментативной или химической деполяризации НФГ.

Молекулярная масса НМГ в среднем составляет 2-7 кДа. С уменьшением размера молекулы способность ингибировать ф. Ха резко возрастает, а способность угнетать активность ф. IIа и проявлять гипокоагулянтные свойства существенно снижается. Антитромбический эффект зарегистрирован с фрагментами НМГ, имеющих молекулярную массу 4 Кда. Период полураспада НМГ вдвое длиннее, чем стандартного гепарина и не зависит от дозы введенного препарата. НМГ взаимодействуют с эндотелиальными клетками и плазменными белками в значительно меньшей степени, что определяет их большую биологическую доступность. НМГ метаболизируются в печени, а 60% ЛС в неизменном виде выводится почками.

Низкомолекулярная фракция гепарина обладает только одним центром связывания, аффинным к антитромбину III и, следовательно, оказывает меньшее влияние на агрегацию тромбоцитов и реже вызывает тромбоцитопению при равных противотромботических возможностях с НФГ.

Преимущество НМГ перед НФГ:

· почти полная биодоступность при подкожном введении (более 90%);

· более длительный эффект, обеспечивающий возможность подкожного введения 1-2 раза в сутки;

· предсказуемый антикоагулянтный эффект;

· меньшая вероятность геморрагических осложнений;

· меньший риск развития гепарининдуцируемой тромбоцитопении;

· меньшая степень инактивации тромбоцитарным фактором 4;

· меньший риск развития остеопороза;

· отсутствие необходимости в мониторинге АЧТВ;

· отсутствие синдрома отмены;

· сокращение сроков госпитализации, благодаря возможности амбулаторного применения.

Фармакокинетические параметры НМГ не зависят от величины введенной дозы.

Взаимоотношение между антитромбическим эффектом, регистрируемым по величине снижения активности фактора Ха, и гипокоагуляционными изменениями, выявляемые по удлинению АЧТВ, и связанные с угнетением фактора IIа, а также фармакокинетические параметры НМГ представлены в таблице 1.

Все НМГ, представленные в таблице, относятся к одной фармакологической группе, но каждый из них является самостоятельным препаратом со своими физико-химическими, биологическими и фармакокинетическими свойствами, что обусловлено различной технологией их производства. Они отличаются разным соотношением числа низко- и высокомолекулярных фракций, что обуславливает их различную способность либо ингибировать Ха фактор за счет фракций с молекулярной массой 1,800-5,000 кДа, либо взаимодействовать со IIа фактором и АТ-III посредством фракций с молекулярной массой в 5-8 кДа. Наибольшее количество коротких цепей с молекулярной массой менее 2,5 кДа (31%) имеется у эноксапарина, что обеспечивает самую высокую анти-Ха активность ЛС наряду с относительно низкой способностью ингибировать тромбин. Терапевтическая доза их строго индивидуальна, они не взаимозаменяемы.

Таблица 1