Непрямые ингибиторы тромбина

Гепарин - высокосульфатированный глюкозаминогликан, вырабатывающийся тучными клетками и присутствующий в различных тканях человека. Гепарин состоит из разнородной смеси полисахаридов с молекулярной массой от 4 до 30 кило-Дальтон (кДа). Полисахариды, обладающие противосвертывающим действием, имеют молекулярную массу от 10 до 16 кДа и составляют приблизительно третью часть массы лекарственного препарата гепарина.

Антикоагулянтная активность присуща нескольким цепям гепарина и зависит от его способности связываться с антитромбином III. Последний является одним из наиболее значимых представителей многочисленного семейства ингибиторов сериновых протеаз, инактивирует тромбин, факторы Ха, XIa, XIIa и VIII, а также плазмин и калликреин.

НФГ, связываясь с антитромбином III, способствует формированию комплекса гепарин-антитромбин III - тромбин, что приводит к мгновенной инактивации тромбина и диссоциации комплекса с высвобождением гепарина для участия в следующей цепи превращений и каталитической инактивации новой молекулы тромбина или фактора Ха. Кроме антитромбина III, гепарин использует для своего действия также II гепариновый кофактор плазмы.

Другие особенности НФГ: высокомолекулярная фракция гепарина имеет 2 активных центра: один - для связывания с антитромбином III, другой - реагирующий с тромбоцитами, уменьшая их агрегацию (возможность развития тромбоцитопении). Гепарин оказывает гиполипидемический (активирует липопротеинлипазу), противовоспалительный и обезболивающий, иммуносупрессивный, гипогликемический (потенцирование действия инсулина и других гипогликемических препаратов), умеренный мочегонный и калийсберегающий эффекты, угнетает активность гиалуронидазы и повышает фибринолитические свойства крови, является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, адренокортикотропного гормона и альдостерона. Гепарин снижает сосудистое сопротивление за счёт расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий, улучшает коллатеральное кровообращение, а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. При использовании в больших дозах - снижает гематокрит, вызывает лейко- и тромбоцитопению, повышает число ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Гепарин стимулирует функцию щитовидной железы, уменьшает связь тироксина с белками, при длительном использовании угнетает формирование остеобластов и стимулирует остеокласты (возможность развития остеопороза).

Фармакокинетика: после в/в болюсного введения действие начинается от 0 до 10 минут, период полувыведения (Т_1/2) составляет, примерно, 60 минут (30-150 минут), а продолжительность действия - от 2 до 6 часов, в зависимости от дозы. В/м введение не рекомендуется из-за высокого риска развития гематом. При п/к введении биодоступность колеблется от 10 до 40%, ЛС начинает действовать через 40-90 минут, Т_1/2 зависит от дозы и составляет в среднем 90 минут (60-120 минут), продолжительность действия - от 4 до 12 часов.

Из-за выраженного отрицательного заряда НФГ неспецифически связывается с белками плазмы крови (включая белки острой фазы, тромбоцитарный фактор 4 и фактор Виллебранда), эндотелиальными клетками и макрофагами. Это является причиной изменчивого и непредсказуемого антикоагулянтного действия и, в части случаев, - резистентности к препарату. Гепарин метаболизируется клетками моноцитарно-макрофагальной системы, разрушается в печени, а продукты обмена веществ выводятся с мочой. Период полувыведения меньше у мужчин, у курильщиков, может увеличиваться при резких нарушениях функции почек и печени.