Наркотические анальгетики. Механизм боли сложен. Конечное ее восприятие есть результат взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем

Механизм боли сложен. Конечное ее восприятие есть результат взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Возникновение боли начинается со специфических болевых рецепторов - ноцицепторов (от лат. - посео -повреждаю). Ноцицепторы представляют собой разветвление афферентных нервных окончаний, находящихся в различных органах и тканях. В коже и дентине зубов были обнаружены своеобразные комплексы нервных окончаний с клетками иннервируемой ткани, которые рассматриваются как сложные рецепторы болевой чувствительности. Ноцицепторы реагируют как на экзогенные, так и на эндогенные раздражители. Среди последних тканевые агенты (гистамин, серотонин, простагландины, ионы калия и водорода), плазменные (брадикинин) и субстанция Р, выделяющаяся из нервных окончаний. Субстанция Р является медиатором нейронов заднего рога спинного мозга. Активировать ноцицепторы могут и продукты разрушения тканей при воспалении и гипоксии. Эндогенно образующиеся алгогенные (вызывающие боль) вещества играют важную роль в возникновении мышечной и висцеральной боли.

Проведение болевой чувствительности идет по быстропроводящим тонким миелиновым волокнам А-d- и по медленным безмиелиновым С-волокнам. Эти волокна (А-d и С), являющиеся основными проводниками кожной и висцеральной болевой чувствительности, заканчиваются в задних рогах спинного мозга. Различают два типа болевых ощущений: первичная, быстрая, точно локализованная, эмоционально неокрашенная боль (специфический путь проведения боли - малонейронный) и вторичная - медленная, диффузная, тягостная, тупая боль с отчетливо эмоциональными и вегетативными проявлениями (расширение зрачков, усиление потоотделения, увеличение частоты сердечных сокращений и дыхания) - неспецифический путь проведения боли, многонейронный.

Первичная боль связана с активацией быстропроводящих тонких миелиновых A-d-волокон, воспринимается как болевое сигнальное воздействие и сопровождается двигательной реакцией.

Вторичная боль обусловлена афферентной импульсацией по медленным безмиелиновым С-волокнам и вызывает эмоциональные и психические переживания боли. Задние рога спинного мозга, куда поступают А-d- и С-волокна, являются первым центральным звеном сенсорной информации. Специфический и неспецифический пути проведения болевой чувствительности начинаются от нейронов задних рогов спинного мозга. Специфический путь включает: ядра продолговатого мозга, вентральные ядра таламуса, заднюю центральную извилину коры головного мозга. Неспецифический путь - желатинозную субстанцию спинного мозга, гигантоклеточное ядро бульбарного отдела, ретикулярную формацию среднего мозга, гипоталамус, неспецифические ядра таламуса, лимбическую систему, верхнюю лобную, теменную извилины коры головного мозга. Нейроны заднего рога могут быть разделены на 3 группы. Первая состоит из клеток, активируемых ноцицептивными стимулами А-d- и С-волокнами. Вторая включает клетки, отвечающие на неноцицептивные воздействия. Третья - представлена нейронами желатинозной субстанции, модулирующими активацию клеток первой группы и формирующими восходящие афферентные тракты. Афферентные тракты проводят боль к ретикулярной формации среднего мозга, гипоталамусу, неспецифическим ядрам таламуса. лимбической системе и коре головного мозга, изменяя эмоциональную оценку боли, вегетативные и гормональные реакции на нее. Возбуждение задних рогов спинного мозга может передаться на мотонейроны передних рогов, что проявляется в моторных актах (активной обороне, реакции "избеганий") или на нейроны боковых рогов (в них локализуются преганглионарные симпатические нейроны), в результате чего активируется симпатическая импульсация (возникает тахикардия, повышается артериальное давление).

Новый подход к изучению формирования болевой реакции и анальгезии связан с открытием анальгетических (антиноцицептивных) зон головного мозга, электрическая стимуляция которых вызывает обезболивание. Антиноцицептивная система является центральным механизмом регуляции боли и изменений реакции организма на нее. В свою очередь, болевые ноцицептивные воздействия есть те основные факторы, которые запускают и активируют эндогенные анальгезирующие системы.

В мембранах нейронов, участвующих в проведении болевых импульсов, имеются специфические "опиатные" рецепторы. Они возбуждаются эндогенными нейропептидами - энкефалинами (поэтому иногда их называют "энкефалиновые" рецепторы) или эндорфинами, имеющими более сложное строение. Возбуждение опиатных рецепторов снижает выброс медиаторов - химических агентов, вызывающих боль (серотонин, гистамин, ацетилхолин, простациклин, брадикардин, субстанция Р и др.). Различают несколько типов этих рецепторов: m (мю), d (дельта), k (каппа), s (сигма),e (эпсилон), имеющих различную функциональную значимость. Доказано, что при воздействии на m-рецепторы наблюдается болеутоляющее действие, угнетение дыхания и физическая зависимость; возбуждение k-рецепторов вызывает анальгезию, успокаивающий эффект и др.

Наркотические анальгетики в силу структурного сходства с молекулами энкефалинов и эндорфинов (наличие тирозинового остатка) взаимодействуют и возбуждают опиатные рецепторы, кроме того, связывают энкефалиназы - ферменты, разрушающие энкефалины, повышая, таким образом, уровень этих медиаторов.

Препараты стимулируют активность антиноцицептивной системы, усиливая тормозное воздействие на проведение боли и ее эмоциональное проявление.

Центром антиноцицептивной цепи является серое околоводопроводное вещество среднего мозга (ЦСВ), включающее большое число энкефалиновых нейронов с опиатными рецепторами. Близость к структурам, через которые проходят афферентные волокна восходящих ноцицептивных путей, позволяет получать проекции от спинальных сенсорных трактов, а также от восходящей ретикулярной формации. Важной областью антиноцицептивной системы являются ядра шва ствола и среднего мозга. Нейроны ядер шва получают прямые волокна из ЦСВ, и их аксоны включаются как в восходящие, так и нисходящие пучки. Нисходящие волокна этих ядер оканчиваются в задних рогах спинного мозга. Наряду с нисходящей системой ядер шва существует система нисходящих связей ядер ретикулярной формации ствола головного мозга, играющая существенную роль в модуляции боли. Эта система, в отличие от аксонов ядер шва, замыкается не только на нейронах заднего рога, но и боковых, и передних рогах, что отражается на вегетативной и моторной деятельности. Большая роль в регуляции болевой чувствительности принадлежит латеральному ретикулярному ядру, одной из функций которого является постоянная тоническая тормозная импульсация.

Первичным локусом взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем являются задние рога спинного мозга, где происходит смыкание "болевой" и "неболевой" чувствительности. Поэтому передача ноцицептивных сигналов может первично изменяться на уровне спинного мозга (задние рога), в результате чего возникает поток восходящей импульсации нового качества.

Наркотические анальгетики играют существенную роль в реализации анальгезии на уровне спинного мозга, а также способны активировать поток нисходящих импульсов антиноцицептивной системы.

В основном наркотические анальгетики действуют на неспецифический многонейронный путь ноцицептивной системы. Препараты тормозят проведение болевой импульсации к неспецифическим ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу (снижают вегетативную и эмоциональную реакцию на боль, повышают порог болевой выносливости) и в меньшей степени влияют на нейроны задних рогов спинного мозга, повышая порог болевой чувствительности. Сильные анальгетики (фентанил, лофентанил, бупренорфин и др.) выражено подавляют проведение болевых импульсов и по специфическому ноцицептивному пути. Под влиянием морфиноподобных веществ угнетается поток болевых импульсов в области таламуса, ретикулярной формации, тормозится их проведение в кору мозга. Большое значение в формировании и регуляции боли имеет таламус. Три основных ядерных таламических комплекса участвуют в интеграции боли: вентробазальный комплекс, задняя группа ядер, медиальные и интраламинарные ядра. Нейроны задней группы ядер отвечают на болевые раздражения кожи и пульпы зуба, способствуют передаче и оценке локализации болевого воздействия. Медиальные и интраламинарные ядра воспринимают соматические, висцеральные, слуховые, зрительные и болевые стимулы. Они также принимают участие в восприятии болевых раздражений пульпы зуба. Эта группа ядер играет важную роль в интеграции "вторичной", плохо локализованной боли: они формируют сложные вегетомоторные и защитные реакции на боль, а также поведенческие проявления ее. Морфиноподобные вещества угнетают проведение только болевых импульсов в области таламуса. Восприятие других сенсорных модальностей (звук, свет) они не устраняют (даже в больших дозах).

Поскольку опиатные рецепторы находятся не только на путях проведения боли, но и в коре головного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и других отделах мозга, наркотические анальгетики дают многообразные психотропные эффекты: выраженную седацию (успокаивающее действие), эйфорию, галлюцинации и др. Повышается переносимость боли, существенно меняется эмоциональная окраска болевых ощущений, исчезает тревога, ожидание боли. Все это во многом связано с седативными свойствами препаратов, состоянием эйфории (хорошее, приятное самочувствие), субъективным ощущением физического и психического покоя, душевного комфорта и в итоге приводит к угнетению эмоционально-негативных проявлений боли.

Эйфория является одной из главных причин развития наркомании. Желание воспроизвести это состояние заставляет искать повторных контактов с наркотиком (без медицинских показаний) и вызывает психическую и физическую зависимость от препарата. Предполагают, что наркотические анальгетики, активируя "опиатные" рецепторы, по принципу обратной связи тормозят освобождение и выработку эндогенных пептидов. После отмены наркотических анальгетиков возникает недостаточность и эндогенного пептида, и, естественно, вводимого препарата. Развивается абстинентный синдром (явления "лишения"), проявляющийся в виде психических, вегетативных, сердечно-сосудистых и других изменений. Вегетативные нарушения включают слезо- и слюнотечение, потливость, расширение зрачка, тошноту, рвоту, понос, тахикардию, мышечные боли, парестезии и др. Психическими проявлениями являются нарушение сна, беспокойство, галлюцинации, неодолимое влечение к наркотику. Для предупреждения и ликвидации этой симптоматики наркоман стремится постоянно принимать препарат, что усугубляет психическую и физическую зависимость.

Опасность развития зависимости ограничивает применение наркотических анальгетиков. Кроме того, при повторном применении закономерно развивается привыкание (ослабление действия), поэтому для получения эффектов требуются все большие дозы. Особенно выражено привыкание к таким эффектам, как анальгезия, эйфория и угнетение дыхания, но не к "зрачковому" и "запирающему" действию (например, морфина), поэтому для наркоманов характерны точечные зрачки и привычные запоры.

Классическим представителем наркотических анальгетиков является морфин. Он вызывает угнетение центральной нервной системы, снимает боли разного генеза. Название емудали в честь сына древнегреческого бога сна Морфея.

Опий (застывший млечный сок незрелых головок сонного мака) - основной источник морфина с доисторических времен применялся в медицинской практике.

В китайской, арабской, индийской медицине уже в XV-XVI веках его использовали как противопоносное и одурманивающее средство. Опий содержит более 20 алкалоидов, которые по химическому строению являются либо производными пиперидинфенантрена - обладают свойствами наркотических анальгетиков (морфин, кодеин), либо изохинолина (папаверин и др.) - оказывают миотропное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов. Наркотические анальгетики по происхождению делят на: