Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты

Все гестагены"'являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические заме­нители.

П р о г е с т е р о и (Progesteronum) влияет на эндометрий, под­готавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. К гестагенам длительного действия отно­сится оксипрогестерона капронат (Oxyprogesteroni caproas). Его действие развивается медленно и продолжается до 7-14 дней.

Гестагены применяют при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременно­сти), при нарушениях менструального цикла. Широко используют в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов — антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Один из таких препаратов — стероидное производное м и ф е п р и -стон (Mifepristone). Он активно связывается с гестагенными ре­цепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). В медицинской практике используют в ос­новном способность мифепристона вызывать аборт.

Противозачаточные (контрацептивные) средства для приема внутрь и имплантации

Эта группа препаратов применяется не только для предупрежде­ния нежелательной беременности, но и для планирования бере­менности в зависимости от состояния здоровья и возраста родите­лей, интервалов между родами, числа имеющихся детей и т. д.

Высокую активность и относительно малую выраженность по­бочных эффектов имеют:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (м и к р о г и н о н — Microgynon, риге-в и д о н — Rigevidon и др.), а также двух- и трехфазные препараты,

"' От лат. gesto — нести (имеется в виду сохранение беременности).

Фармакология с общей рецептурой

в которых содержание эстрогенов и гестагенов различно. Это по­зволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечи­вают те колебания их концентраций в крови, которые наблюдают­ся в течение обычного менструального цикла. Это позволяет умень­шить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин (Anteovin), а к трехфазным — т р и к в и -л ар (Triquilar), т р из и с т о н (Trisiston) и др.

Эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию в резуль­тате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеини-зирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, сти­мулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогич­ным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие из­менения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению актив­ности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назна­чают с 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня. После пре­кращения приема этих препаратов репродуктивная функция вос­станавливается.

Противозачаточные средства второй группы содержат только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин (Conti-nuin), микролют (Microlut) и др. Механизм их действия не со­всем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, затрудняя проникнове­ние сперматозоидов. Показано также снижение скорости транс­порта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения эндометрия, препятствующие имплан­тации яйцеклетки. Контрацептивная эффективность препаратов этой группы несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гес-тагенных препаратов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстроге­нов или гестагенов¹⁷, которые применяют в первые 24-48 ч после

¹⁷ Их надо использовать точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 19

полового сношения (так называемые посткоитальные контрацеп­тивы), например постинор (Postinor).

Проводятся поиски контрацептивных средств для мужчин. Та­кие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спер­мы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (г о с -с и п о л). Однако частота побочных эффектов при его использо­вании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие.

19.7.2. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены)¹⁸и антиандрогенные средства

В мужских половых железах интерстициальные клетки Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывают гормон тестостерон (стеро­идное соединение). Значительная часть тестостерона превращает­ся во многих органах (например, в предстательной железе) в дигид-ротестостерон, который и обладает наибольшим сродством к внут­риклеточным андрогенным рецепторам.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вто­ричные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тесто­стерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое¹⁹ дей­ствие). Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лю-теинизирующим) гормоном передней доли гипофиза.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостеро­на: тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) и тестэнат (Testoenatum), получаемые синтетическим путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической ак­тивностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата бо­лее медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью.

Синтетический андроген мети л тестостерон (Methylte-stosteronum) по биологическому действию аналогичен тестостеро­ну, по в несколько раз уступает ему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь.

Препараты с андрогенной активностью применяют при недо­статочной функции мужских половых желез (при половом недо­развитии), а также у женщин (до 60 лет) при раке молочной желе-

¹⁸ От греч. andro.% — мужчина, genos —род.......

''■' От греч. anabole —подъем....

Фармакология с общей рецептурой

зы и яичников, при дисменорее, при климактерических расстрой­ствах.

В качестве антагонистов андрогепов наибольшее внимание при­влекли две группы веществ:

1. Блокаторы андрогенныхрецепторов (цинротерона ацетат, флута-мид).

2. Ингибиторы фермента 5а-редуктазы (финастерид).

Цинротерона ацетат (Cyproterone acetate) является про­изводным прогестерона. Блокируя периферические андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостеро-ну), подавляет сперматогенез. После прекращения введения препа­рата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Бло­кируя андрогенные рецепторы в ЦНС, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию.

Цинротерона ацетат применяют при тяжелом гирсутизме у жен­щин, при акне, при гиперплазии предстательной железы, при ги­персексуальности у мужчин.

Об антиандрогешюм препарате нестероидной структуры ф л у -т а м и д е (Flutamide) см. в гл. 31.

Одним из ингибиторов фермента 5а-редуктазы является фина­стерид (Finasteride). Указанный фермент способствует перехо­ду тестостерона в дигидротестостерон. Имеются данные о том, что при гиперплазии предстательной железы в ней увеличивается со­держание дигидротестостерона. Являясь конкурентным ингибито­ром 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, фина­стерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостеро­на в предстательной железе, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной ги­перплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры предстательной железы и примерно у '/₃ пациентов улучшает про­цесс мочеиспускания. На половую потенцию и либидо не влияет.