Противогерпетические химиопрепараты

МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ

на тему:

"ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА"

П.А. Галенко-Ярошевский,

Л.В. Муртазаева,

А.В. Тихонов

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Это группа лекарственных средств, применяемых для профилактики и терапии вирусных инфекций. Современная вирусология описывает более 500 различных вирусов, возбудителей заболеваний человека, причем половина из них распространены повсеместно.

Считается, что вирусы - облигантные внутриклеточные паразиты, не способные к самостоятельному делению. Основным условием для их существования является синтез вирусоспецифических белков и формирование вирусного генома из материалов инфицированной клетки-хозяина.

Этапы взаимодействия "вирус – хозяин" можно представить следующим образом:

1. На первом этапе репродуктивного процесса происходит адсорбция вируса на клетке через взаимодействие гликопротеиновых рецепторов вируса с поверхностными рецепторами клеток и тканей организма. После адсорбции вирус проникает в клетку хозяина (пенетрация вируса), где происходит частичная депротеинизация вироиона и раздевание нуклеопротеида.

2. На следующем этапе, происходящем внутри клетки-хозяина, происходит синтез вирусспецифических белков из компонентов клетки, включающий несколько этапов. У РНК-содержащих вирусов синтезируются белки, а у ДНК-содержащих вирусов – нуклеиновые кислоты (транскрипция вирусных нуклеиновых кислот, трансляция вирионов), синтез ферментов и регуляторных белков винса.

3. На последнем этапе репликационного цикла осуществляется полная сборка генома внутриклеточного вируса. Происходит быстрое высвобождение дочерних вирионов из клеток, а клетка-хозяин, как правило, погибает.

Таким образом, все биосинтетические процессы вирусов происходят в клетках микроорганизма, поэтому избирательно уничтожить вирус лекарственными средствами, при этом не повредив клетку хозяина, практически невозможно. В связи с этим к противовирусным средствам предъявляются определенные требования:

1) они должны иметь широкий спектр противовирусной активности;

2) низкую токсичность;

3) хорошо проникать в мозговую ткань;

4) не оказывать отрицательного влияния на иммунитет и в то же время подавлять размножение вируса.

В основе классификации противовирусных средств лежит расположение мишеней действия противовирусных средств в зависимости от стадий вирусной репликации:

- препараты, ингибирующие адсорбцию и депротеинизацию вирусов (адамантин, ремантадин, арбидол);

- ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы, РНК-полимеразы (видарабин, идосукридин, трифторидин, суривудин);

- аналоги нуклеотидов, избирательно активируемые вирусспецифической тимидинкиназой (ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, ганцикловир, фоскарнет);

- ингибиторы обратной транскриптазы (аналоги нуклеозидов – зидовудин, зальцитабин, диданозин, ставудин, ламивудин и препараты не неклеозидной структуры – невирапин, ифавиренц);

- ингибиторы протеаз (саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир);

- нуклеозидные аналоги (рибавирин);

- средства, нарушающие сборку вирусных частиц (метисазон).

В настоящее время противовирусные препараты по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования объединены в следующие группы:

- противогерпетические;

- противоцитомегаловирусные;

- противогриппозные;

- препараты расширенного спектра;

- антиретровирусные (для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции).

Противогерпетические химиопрепараты

К основным протиовгерпетическим лекарственным средствам относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов неулеозидов – ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно. Все эти лекарственные средства блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

Для местного применения используются ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, фоскарнет и тромантадин.

В России при офтальмогерпесе применяется отечественный препарат полудан.

Аналоги нуклеозидов

Механизм действия.

Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активные метаболит ацикловира – ацикловира трифосфат. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК.

Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и цитомегаловирусов.

Нежелательные реакции.

Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, нежелательные реакции развиваются редко.

Местные:

- жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;

- флебит при внутривенном введении.

Системные:

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея;

ЦНС: у 1 – 4% пациентов при внутривенном введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судорги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства.

Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при внутривенном введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Факторы риска: детский возраст, быстрое внутривенное введение, большие дозы, высокие концентрации ацикловира в плазме, обезвоживание, заболевания почек, сопутствующее применение нефротоксичных препаратов (например циклоспорина). Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препраата, инфузионная терапия.

Другие: головная боль, головокружение (чаше у пожилых людей).

Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Особенностью являются редкие случаи развития тромботической микроангиопатии у пациентов с иммунодепрессией (больные СПИД-ом, онкологические пациенты), получающих множественную фармакотерапию.

Показания:

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса:

- инфекции кожи и слизистых оболочек;

- офтальмогерпес (только ацикловир);

- генитальный герпес;

- герпетический энцефалит;

- неонатальный герпес.

Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:

- опоясывающий лишай;

- ветряная оспа;

- пневмония;

- энцефалит.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Местная терапия.

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса.

Противопоказания.

Аллергические реакции.

Формы выпуска:

Режим дозирования:

взрослые и дети: 0,2 г х 5 р/с или

0,4 г х каждые 8 часов в течение 5 дней.

Пенцикловир – крем 1%.

Режим дозирования: на пораженные участки кожи каждые 2 часа (в дневное время) в течение 4 дней.

Рамцикловир – табл. 0,25 г.

Режим дозирования:

Взрослые: 0,25 г каждые 8 часов в течение 5 дней (при первичном эпизоде)

и 0,125 г каждые 12 часов (при рецидивах) – 5

дней.

Идоксуридин. Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом простого герпеса.

Нежелательные реакции.

Раздражение, боль, зуд, красота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.

Аллергические реакции в редких случаях.

Показания.

Герпетический кератит, вызванный вирусом простого герпеса, особенно эпителиальная форма, поверхностная "древовидная" форма.

Профилактика рецедивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к препарату.

Беременность.

Тромантадин.

Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.

В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).

Нежелательные реакции.

Контактный дерматит.

Показания.

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса и varicella-zoster.

Противопоказания.

Аллергические реакции на препарат.

Формы выпуска:

Идоксуридин - глазные капли 0,1%.

Режим дозирования:

закапывают по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждый час днем и каждые 2 часа ночью.

Тромантадин – гель 1%.

Режим дозирования:

Наносят на пораженные участки 3 – 5 раз в сутки.