Кислота; лизергид; диэтиламид d-лизергиновой кислоты; METH-LAD; D-лизергамид, N,N-диэтил; N,N-диэтиллизергамид; 9,10-дидегидро-N,N-диэтил-6-метилэрголин-8b-карбоксамид

Дозировка: 60 – 200 мкг, внутрь

Продолжительность: 8 – 12 часов

Качеcтвенные комментарии: В случае LSD, представляется самонадеянной попытка выбрать типичные комментарии для цитирования. Буквально тысячи отчетов приведены в литературе, от ранних исследовательских работ до применения при лечении аутизма, алкоголизма или душевных заболеваний, об использовании как вспомогательного средства и в психотерапии, и в процессе умирания, в военных авантюрах - и для разведывательной службы, и как химического оружия, в бесчисленных анекдотических историях о радости и страдании. Десятки книг посвящены этим темам.

Дополнения и комментарий: LSD – необычайно хрупкая молекула, и стоит дать несколько комментариев относительно ее стабильности и хранения. В виде соли, в воде, в холодильнике, в отсутствии воздуха и в защищенном от света месте, она неограниченно стабильна. Есть два чувствительных аспекта ее структуры. Положение, к которому присоединена карбоксамидная группа, 8 положение, подвержено воздействию щелочных, или с высоким pH, условий. Процесс, называемый эпимеризацией, приводит к обращению этого положения, давая диэтиламид изолизергиновой кислоты, iso-LSD. Этот продукт биологически неактивен, и означает потерю соответствующего количества активного продукта. Вторая, независимая точка неустойчивости – двойная связь, лежащая между этим положением 8 и ароматическим кольцом. Вода или спирт могут присоединяться по этому месту, особенно в присутствии света (прямой солнечный свет с его ультрафиолетовой энергией, как известно, вреден), образуя продукт, названный люми-LSD, абсолютно неактивный для человека. Ах да, еще часто забывают, что в обработанной водопроводной воде может оставаться ничтожное количество хлора, но LSD в типичном LSD-растворе тоже ничтожное количество. А поскольку хлор разрушает LSD при контакте, не стоит растворять LSD в водопроводной воде.

Есть множество разработанных и опубликованных синтетических методов получения LSD. Все они начинаются с лизергиновой кислоты, и по этой причине она перечислена в списке III контролируемых веществ, как депрессант, по Федеральному закону. Амид лизергамид, компонент нескольких разновидностей семян ипомеи, также контролируемое вещество, по закону, как депрессант. Самые ранние синтезы LSD включали использование промежуточного азидного соединения (исходный процесс Хофманна, 1955), смешанного ангидрида с трифторуксусным ангидридом (1956) или серным ангидридом (SO3 – DMF с литиевой солью, 1959), с реагентом для пептидного синтеза N,N-карбонилдиимидазолом (1960), или с хлорангидридом кислоты в качестве активного интермедиата с POCL3, PCl5 или тионилхлоридом (1963) или только с оксихлоридом фосфора (1973). Многие методы потерпели неудачу из-за чрезмерной чувствительности к примесям, образования побочных продуктов, или эпимеризации или инверсии на углероде в 8 положении с образованием d-изо-LSD. Процедура с POCl3 чистая и быстрая, и ныне это предпочтительный процесс для получения широкого ряда замещенных лизергамидов.

Термин “LSD” происходит от начальных букв немецкого названия диэтиламида лизергиновой кислоты, Lysersaeure Diethylamid. Число «25», следующее за ним, окутано множеством мифов, например, что это 25-я форма LSD, опробованная Хофманном, или 25-я его попытка синтезировать LSD. Из моего собственного опыта с химическими компаниями, сотрудничающими с фармацевтическими корпорациями, я предположил, что химическое название (которое может многое сказать фармакологу) просто поменяли на произносимый эквивалент с номером. Но ответ еще проще. Хофманн, в «LSD, мой трудный ребенок» пишет: «В 1938 году я получил двадцать пятое вещество в серии производных лизергиновой кислоты: диэтиламид лизергиновой кислоты, сокращение LSD-25 для... использования в лаборатории».

В течение нескольких лет после открытия необычайной активности LSD, Хофманном и его коллегами из Сандоз было синтезировано множество аналогов. В течение следующего десятилетия многие из них были испытаны на людях, как на пациентах, так и на здоровых субъектах, с качественными описаниями и дозировками, опубликованными в медицинской литературе.

Ряд аналогов LSD сохраняет диэтиламидную группу неизменной, но добавления или изменения внесены в пиррольное кольцо.

ALD-52. 1-ацетил-N,N-диэтиллизергамид. Этот материал изучался в диапазоне 50-175 мкг, и есть несколько отчетов о пробах на человеке, с различными заключениями. В одном из них утверждается, что визуальных искажений по сравнению с LSD меньше, и оно вызывает меньшее по сравнению с LSD беспокойство и несколько менее активно, чем LSD. В другом заявляется, что оно эффективнее повышает кровяное давление. Еще один не мог их различить. ALD-52 вполне мог быть тем веществом, которое продавалось под названием «Оранжевый солнечный свет» во время «Лета Любви» в конце 60-х. Или «Оранжевый солнечный свет» мог быть, на самом деле, LSD. Это было предметом рассмотрения на замечательном судебном процессе, где двоих ответчиков обвиняли в распространении LSD, в то время как они утверждали, что это был ALD-52, который не является нелегальным веществом. Обвинение настаивало, что, поскольку оно легко гидролизуется до LSD, то для всех целей и намерений оно есть LSD, и, в любом случае, вам необходимо использовать нелегальный LSD, чтобы получить ALD-52 любым известным химическим синтезом. Ответчиков признали виновными. И все же, я не знаю, измерял ли кто-нибудь, в самом деле, скорость или легкость этой реакции. Если ALD-52 так легко гидролизуется до LSD, и тело действительно гидролитический инструмент, то эти два вещества должны быть полностью эквивалентны, в мельчайших деталях. Это спорыньевый эквивалент аргумента псилоцибин-псилоцин, за исключением того, что здесь ацетатный, а не фосфатный сложный эфир.

MLD-41. 1-Метил-N,N-диэтиллизергамид. 1-Метильный гомолог LSD дает больше телесных воздействий, чем изменений восприятия, реже дает видения и хуже переносится, чем LSD. Диапазон дозировок составляет от 100 до 300 мкг. Это показывает, что его активность примерно на треть меньше, чем у LSD, что находится в соответствии с данными о расширении зрачка и рефлекторном воздействии. Однако, сердечно-сосудистая реакция, в действительности, усиливается. Кроме того, что оно менее активно, чем LSD, оно, по-видимому, медленнее действует, но продолжительность остается такой же. Существует кросс-толерантность между LSD и MLD-41.

BOL-148. 2-Бромо-N,N-диэтиллизергамид. Это синтетическое производное спорыньи, наряду с его 1-метильным гомологом MBL-61 (упомянутом ниже), следует использовать как эффективный инструмент для изучения механизма действия LSD в человеке. Они не дают LSD-подобных эффектов. При приеме 6 - 10 мг внутрь замечены некоторые ментальные изменения. Но в другом исследовании, 20 мг в день вводились испытуемому в течение 7 дней, и не отмечалось никаких эффектов. Но, тем не менее, оно так же активно в качестве антагониста серотонина, как и LSD. Как можно считать серотонин нейромедиатором, играющим главную роль в объяснении действия психоделических веществ, если это вещество почти неактивно?

Есть некоторые указания, что внутривенное введение может быть более эффективно. Я слышал об эффектах, отмечавшихся при введении примерно миллиграмма и коротком (2-3 часа) опьянении после введения 20 мг в течение 20 минут. Много лет назад я принимал участие в исследовании с BOL-148 с радиоактивной меткой, полученном бромированием LSD. Я был вполне уверен, что единственным присутствовавшим радиоактивным материалом был BOL-148, но там вполне могло оставаться некоторое количество непрореагировавшего LSD, который, конечно, оставался психоактивным. Синтез не чистый – я боролся с искушением сделать главу для этого соединения, только чтобы воспроизвести опубликованную исходную экспериментальную процедуру Альберта Хофманна. Он смешивал 13,2 грамма N-бромсукцинимида (в 400 мл диоксана) с 1,2 литра диоксана, содержащих 25 грамм LSD. Так он получил 11 грамм сырого продукта, который необходимо было перекристаллизовать. В радиоактивных синтезах использовали элементарный бром, что давало выходы от 5 до 15%. Вообразите эту реакцию. Горячая колба, внутри больше литра горячего растворителя, в котором плавает около четверти миллиона доз LSD!

1-гидроксиметил-LSD, 1-диметиламинометил-LSD и 2-йодо-LSD. Эти три дополнительных вещества приведены потому, что их описали в синтетической суматохе, последовавшей за открытием активности LSD. Но сейчас я не знаю ни их внутренних кодов в Сандоз, ни данных об испытаниях на человеке. Это пример разочаровывающей записи обо всем, где длинный индекс отправляет вас сюда, только для того, чтобы вы поняли, что ничего не известно. Ну, по крайней мере, эти соединения описаны, и, возможно, в архивах Сандоз есть что-то интересное. У меня нет к ним доступа.

MBL-61. 2-Бромо-N,N-диэтил-1-метиллизергамид. Это соединение BOL-148 (упомянутое выше) с метильной группой, присоединенной к положению 1 в индольном кольце (LSD в этом месте содержит водород). Это, возможно, еще более провоцирующий вызов серотониновой теории центральной активности психоделиков, поскольку это соединение не обладает никакой активностью для человека на уровне 14 мг внутрь (похоже на неактивность соединения BOL-61), но оно примерно в пять раз более активно в качестве агониста серотонина. Для него, как и для иодного аналога MIL, есть множество примеров компрометации научной честности в поисках денег и признания. Оба соединения также действенны, как и сам LSD, в замещении меченого LSD, связанного с постсинаптическими серотониновыми рецепторами в мозге животных. Однако ни один из них не показывает какой-либо LSD-подобной активности. Но оба маркировались с помощью 11-С или 122-I для получения испускающих позитрон форм, которые можно ввести человеку и локализовать с помощью сканирующего позитронного эмиссионного томографа (ПЭТ).

Несколько лет назад я присутствовал на встрече в секции исследований NIDA, где кто-то представлял ряд результатов с группой испытуемых, которые жаловались на хронические умственные проблемы якобы из-за потребления LSD. Демонстрировалась схема, показывавшая контур мозга, с помеченными фокусами ЭЭГ, наблюдавшимися для одного из этих испытуемых. Рядом с ним был скан ПЭТ, показывавший распределение радиоактивного LSD в субъекте. Целью было обсудить сходства и различия в координатах электрической активности и радиоизотопной концентрации. Я задал невинный вопрос, какой позитронный изотоп использовался, поскольку я не знаю ни одного успешного позитронного маркирования LSD. Углерод-11, ответили мне. Где в молекуле помещалась метка, спросил я. В метильной группе в первом положении. В конце концов, выяснилось, что в действительности использовался 2-иодо-1-метил-LSD, наше соединение MIL, которое совсем из другой оперы. Фармаколог сказал бы, что они схожи по действию (обращая внимание на серотониновое, а не на психоделическое воздействие), алхимик сказал бы, что у них похожая структура (глядя на верхние 80% молекулы). Но это разные соединения. Это самая тонкая форма мошенничества. Это, вне сомнений, по-настоящему нечестно, но неплохо выглядит там, на экране, во время лекции.

Позвольте мне попутно упомянуть, что есть три возможных стереоизомера для d-LSD. Это d-изо-LSD, l-LSD, и l-изо-LSD. Инверсия стереохимии присоединенной диэтилкарбоксамидной группы дает диастереомер (d-iso-LSD), который часто присутствует в качестве примеси в полученной d-LSD. Соответствующие оптические антиподы – это l-LSD и l-изо-LSD, они также известны и испытывались. Все три совершенно неактивны: d-изо-LSD не дает никаких психологических изменений на уровне в 4 миллиграмма внутрь; l-LSD – ничего до 10 миллиграмм внутрь; l-изо-LSD – ничего при 500 мг внутрь. Такой драматический спад активности показывает и стереоселективность природной молекулы LSD для ее центрального воздействия, и чистоту этих трех изомеров от LSD.

Вторая основная точка вариаций в структуре LSD – природа алкильных групп на амидном атоме азота. Некоторые из них синтезировали в Сандоз, некоторые - в других исследовательских группах, немногие из них обнаружены в природе. Некоторые из них изучались на людях, некоторые нет. Несколько веществ из исходного набора веществ Сандоз имеют и заместители в положении 1, и вариации амидных алкильных (R) групп.

В амидах, отмеченных звездочкой, вводится новый асимметрический центр, который, конечно, удваивает число возможных изомеров. В каждом случае получающиеся оптические формы получались раздельно, и отдельно оценивались по их фармакологии.

Этот список не претендует на полноту, но он приведен для того, чтобы показать объем синтетических усилий, предпринятых для изучения и понимания высокой активности, связанной с этими явно важными этильными группами на амидном азоте в LSD. Я снова привел кодовые названия Сандоз, те, которые мне известны. Хотя ни одно из них на самом деле не требует детальной прописи, опубликовано достаточно сведений о фармакологии для животных и человека, чтобы перечислить их ниже в отдельных пунктах. Большинство из этих публикаций появились в середине 50-х, но некоторые исследования проводятся до сих пор, и даже сегодня публикуются статьи с новыми идеями, но, к сожалению, только с фармакологией для животных. Я также виноват, как и тот человек, который попытался свести все эти соединения в таблицу с фактором «активности для человека», сравнивая их непосредственно с LSD. Это ограничивающее упрощение. Тут приведены фактические сообщения о наблюдениях, и я предоставляю читателю возможность создать свой собственный индекс активности.

LA-111, эргин, d-лизергамид. Это активное вещество, и установлено, что оно является основным компонентом семян ипомеи. Оно испытывалось на активность для человека, давным-давно, Альбертом Хофманном в опытах на себе в 1947, много ранее, чем было установлено, что это природное соединение. Внутримышечная инъекция дозы в 500 мкг вела к усталому, сонному состоянию, вместе с невозможностью поддерживать ясность мыслей. После короткого периода сна, эффекты прекратились, и нормальный исходный уровень был достигнут через пять часов. Другие наблюдатели подтвердили это затуманивание осознания, ведущее ко сну. Эпимер, инвертированный в 8 положении, изоэргин или d-изолизергамид, также является компонентом семян ипомеи. Хофманн пробовал дозу этого вещества в 2 миллиграмма, и, как и с эргином, он переживал лишь утомление, апатию и чувство опустошенности. Оба компонента, вероятно, заслуженно отвергнуты, как не вносящие вклад в действие этих семян. Важно упомянуть, что эргин, как и сама лизергиновая кислота, внесен в Список III в Акте о контролируемых веществах, как депрессант. Это, по всей вероятности, способ контролировать их, как логических предшественников LSD.

LAE-32, N-этиллизергамид. Разные люди сообщали о различных эффектах, при разных путях введения. Подкожное введение от 500 до 750 мкг, утверждалось, приводит к состоянию апатии и успокоения. В клинических исследованиях введение 500 мкг внутримышечно ощущалось как менее эффективное, чем контрольное использование 100 мкг LSD. И, вдобавок, прием внутрь удвоенного количества, 1,6 мг, как сообщалось, производил кратковременный LSD-подобный эффект без каких-либо негативных явлений вроде вышеупомянутых.

LPD-824, N-пирролидиллизергамид. Пять опытов с дозировкой 800 мкг внутрь привели к сообщениям о скоротечном эффекте, похожем на одну десятую этого количества LSD.

LSM-775, N-морфолиллизергамид. Сообщения противоречивы; одно утверждает, что 75 мкг являются эффективной дозой, сравнимой с аналогичной дозой LSD, другое заявляет, что было необходимо от 350 до 700 мкг, чтобы вызвать такую реакцию, и что было меньше свидетельств сердечно-сосудистой стимуляции и периферийной токсичности.

DAM-57, N,N-диметиллизергамид. Это вещество действительно вызывает автономные изменения при приеме внутрь в дозировке, примерно в десять раз превышающей таковую для LSD, предположительно многие сотни микрограмм. Есть разногласия по поводу того, наблюдаются ли изменения в психике.

DAL, N,N-диаллиллизергамид. В виде тартрата, в лучшем случае какие-то отблески при 600 мкг внутрь, но также сообщалось об успокоительном воздействии. Оно определенно на порядок менее активно, чем сам LSD.

UML-491, Метизергид, Сансерт. Это синтетический гомолог метергина (1-метил), и его использовали в клинических условиях как средство против головной боли. Если обычную терапевтическую дозу в два миллиграмма увеличить в десять раз, многими субъектами описывается глубокий LSD-подобный эффект. Ряд этих природных спорыньевых аналогов можно рассматривать как потенциальные предшественники для получения LSD. Но в данном случае присутствует довольно прочно присоединенная 1-метильная группа, так что это вещество не может играть такую роль.

Третье место для модификаций структуры LSD – положение 6 в кольце D. Это серия LAD, с одной из нескольких алкильных групп, присоединенных к атому азота. Метильная группа присутствует в самом LSD, которому можно дать синонимичное название METH-LAD. Этильное, аллильное и пропильное замещение дают ETH-LAD, AL-LAD и PRO-LAD, каждый из них описан в отдельной главе.

Наиболее часто в качестве предшественника для получения LSD упоминается эрготамин, основной алкалоид мира спорыньи. Он абсолютно неизвестен для ипомеи. Обычной продажной формой является тартратная соль, часто обозначаемая аббревиатурой ET, эрготамина тартрат. Она нашла медицинское применение для лечения головных болей, а также в качестве стимулятора родов (агента, используемого при родах для стимуляции сокращений матки). Следует быть осторожным при использовании терминологии ET, поскольку в мире веществ оно имеет еще две ассоциации: a-ET для альфа-этилтриптамина и NET для N-моноэтилтриптамина.

Эргоновин – встречающийся в природе водорастворимый алкалоид спорыньи, обнаруженный как в препаратах спорыньи, так и во многих видах семян ипомеи, и есть несколько сообщений об LSD-подобном действии при приеме внутрь от двух до десяти миллиграмм. Он находит важное применение в акушерстве, опять-таки для стимулирования родов, на уровне примерно в одну десятую от этой дозы. Следует принимать во внимание такой фармакологический потенциал в психофармакологических исследованиях. Одноуглеродный гомолог (бутаноламид вместо пропаноламида) называют метэргином или метилэргоновином. Это синтетическое производное и оно активно при приеме внутрь в качестве стимулирующего роды средства на уровне в 200 мкг. Оно также производит LSD-подобное воздействие на уровне в десять раз большем.

Хотя есть множество других химических сокровищ в мире грибков спорыньи, я предпочту завершить этот комментарий, вернувшись к теме семян ипомеи. Еще четыре алкалоида из мира спорыньи следует признать как потенциально задействованные факторы в истории этих семян. Для каждого из них, первичная эрголиновая кольцевая система в основном остается незатронутой, но полностью удалена амидная функция. Карбоксильная группа восстановлена до спирта, что дает элимоклавин. Есть родственная молекула, представляющая собой изомер, в котором двойная связь смещена, так что она вступает в сопряжение с ароматическим кольцом; ее называют лизергол. Есть такая же молекула, но с гидрокси-группой, присоединенной к атому углерода в 8 положении (этиленгликоль!); ее называют пенниклавин. И, наконец, это кольцо D может раскрываться между 5 и 6 положением, давая вторичный амин, триптаминовое производное, ханоклавин. Чтобы окончательно закрепить анальную фиксацию на этом описании ипомеи, следует также упомянуть о пяти алкалоидах, присутствующих в действительно следовых количествах, каждый из которых не содержит атомов кислорода ни в каких замещениях в 8 положении эрголина. Это 8-метильные изомеры агроклавин, сетоклавин, фестуклавин и циклоклавин, и метиленовый аналог лизерген. Эти структуры по своему воздействию абсолютно неизвестны, и вероятнее всего, не влияют на опьянение от семян ипомеи. Но другие, некоторые из которых присутствуют в немалых количествах, могут однажды помочь объяснить, почему фармакология этих семян столь сильно отличается от таковой для главных компонентов, эргинов.

MBT.