Главная Случайная страница


Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?


Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника






Антитромботическая терапия острого коронарного синдрома с подъемом сегмента SТ на ЭКГ (острый инфаркт миокарда)





Тромболитические препараты. С мо­мента первых клинических примене­ний тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) прошло более 40 лет [Fletcher et al., 1958]. Следует особо подчерк-


нуть вклад отечественной школы в развитие тромболитической тера­пии при ИМ. Е.И.Чазов, Г.В. Анд-реенко (1961), В.М.Панченко (1964), Л.И.Алейникова (1965) опубликова­ли результаты, указывающие, что введение тромболитического препа­рата фибринолизина больным ИМ уменьшает объем поражения мио­карда, способствует более быстрой реставрации ЭКГ и уменьшает пока­затели смертности. В 1976 г. Е.И.Ча­зов и соавт. впервые в мире осущес­твили успешное введение фибрино­лизина в коронарную артерию при ИМ. Тем не менее только широкое использование коронароангиогра-фии при ОИМ [DeWood et al., 1980; Rentrop et al, 1979], а также морфо­логические работы Falk (1983), Da-vies (1983), убедительно показавшие, что причиной развивающегося ин­фаркта миокарда (ИМ) является внутрикоронарный тромбоз (ВКТ), возникающий, как правило, на мес­те имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхнос­тью, способствовали организации двух крупных многоцентровых ис­следований, ставших классически­ми, так как именно с их помощью была доказана эффективность ТЛТ в отношении смертности при ИМ. Од­но из них — GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell'infarto miocardio) было выполне­но в Италии и опубликовано в 1986 г., второе — ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) было между­народным, и его результаты стали доступными в 1988 г. С начала 90-х годов ТЛТ вошла в перечень обяза­тельных мероприятий при ОИМ.

Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда должна быть на­правлена на скорейшее восстановле­ние проходимости инфарктсвязанной артерии (ИСА), а также на борьбу с реокклюзией коронарной артерии. Для растворения тромба, окклюзиру-ющего артерию, используют тромбо­литические препараты, для подде­ржания проходимости коронарной


артерии различные классы анти-тромботических средств: препараты, ингибирующие функцию тромбоци­тов, а также образование и инакти­вацию ключевого фермента сверты­вания — тромбина.

Основные компоненты системы фибринолиза представлены на схе­ме 12.1. Ключевой фермент фибри­нолиза — плазмин, расщепляющий фибрин до мелких фрагментов (ПДФ), образуется из неактивной протеазы плазминогена под действи­ем активаторов плазминогена ткане­вого (ТАП) и урокиназного (УАП) типов. Современные тромболити-ческие препараты представляют со­бой активаторы плазминогена, спо­собствующие переходу плазминогена в плазмин — активную протеазу, способную расщеплять фибрин до ПДФ, выводящихся из организма органами РЭС.

В настоящее время установлено, что эффективность тромболизиса за­висит от быстроты его проведения по отношению к началу симптомов ИМ. Метаанализ 9 исследований,


выполненный в 1994 г. и включив­ший 58 600 больных, показал, что тромболизис, проведенный в первый час от начала ИМ, спасет 35 жизней, в первые 2—3 ч — 30 жизней, в пер­вые 4—6 ч — 27 жизней и в первые 7—12 ч — 21 жизнь на 1000 проле­ченных больных. Метаанализ Boers-ma (1996) продемонстрировал анало­гичные тенденции — число спасен­ных жизней на 1000 пролеченных в первый час от начала ИМ состави­ло 65, а при начале терапии в первые 7—12 ч всего 21. Таким образом, пре­имущества раннего тромболизиса безусловны, так как это способствует снижению смертности, а у 40 % об­рывает процесс развития ИМ. Ран­ний тромболизис препятствует необ­ратимому повреждению, развитию дисфункции миокарда и внезапной смерти, большая половина которой происходит в первые часы ИМ. Поэ­тому первый час от начала симптомов ИМ получил название "золотого" часа для проведения тромболизиса.

Эффективность тромболизиса в большей степени проявляется у на-



иболее тяжелых больных ИМ и воз­растает пропорционально увеличе­нию риска смерти. Так, количество спасенных жизней на 1000 пролечен­ных больных при САД < 100 мм Hg и частоте сердечных сокращений >100 ударов в минуту наибольшее — 62, при блокаде ножек пучка Гиса — 49, при переднем ИМ — 37, в то время как при нижнем ИМ — 8. При нали­чии сахарного диабета — 37, а при его отсутствии — 15.

При безусловном преимуществе раннего тромболизиса, поздний тромболизис, проведенный стрепто-киназой в первые 12—24 ч от начала симптомов ИМ, также способен уменьшить смертность за 5 нед на­блюдения на 19 % (ISIS-2). По дан­ным исследования LATE, при позд­нем тромболизисе тканевым актива­тором плазминогена смертность за 35 дней наблюдения снижается на 27 %. Среди возможных механизмов положительного влияния позднего тромболизиса рассматривают воз­действие на электрическую стабиль­ность миокарда, механизмы ремоде-лирования левого желудочка и воз­никновения аритмий.

Геморрагические осложнения яв­ляются краеугольным камнем тром-болитической терапии, их частота составляет в среднем около 0,7 %, из которых 0,4 % приходится на наибо­лее грозные — геморрагические ин­сульты. По мнению Simoons, у боль­ного в возрасте старше 65 лет при массе тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе, а также при использовании тканевого активатора плазминогена в качестве тромболи-тика есть риск геморрагического ин­сульта.

Противопоказания к тромболизи-су разделяют на абсолютные и отно­сительные. К первым относят ин­сульт, травму или большую операцию, перенесенные в предшествующие 3 нед, кровотечение из ЖКТ в пред­шествующий месяц, эпизоды гемор­рагического диатеза в анамнезе, рас­слаивающую аневризму. К относи-


тельным — преходящее нарушение мозгового кровообращения в пред­шествующие 6 мес, терапию непрямы­ми антикоагулянтами, беременность, пункцию крупных не компрессируе­мых сосудов, травмы после реанима­ции, рефрактерную артериальную гипертонию (САД > 189 мм рт.ст.) и недавно проведенную лазеротера­пию сетчатки глаза.

Стрептокиназа и альтеплаза (тка­невый активатор плазминогена) яв­ляются наиболее изученными и широ­ко применяемыми тромболитиками. Стрептокиназа — белок, получаемый из b-гемолитического стрептококка группы С. Механизм действия стреп-токиназы состоит в образовании эк-вимолярного комплекса с плазмино-геном. После этого в результате внутренних превращений в молекуле плазминогена открывается активный центр и комплекс стрептокиназа— плазминоген приобретает способ­ность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до ПДФ. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется его сниже­ние на фоне тромболизиса. Из-за ан­тигенных свойств стрептокиназа мо­жет вызывать анафилактические ре­акции, частота которых составляет до 0,1 %. Стрептокиназу нельзя вво­дить повторно, начиная с 5-го дня от первой дозы и в течение 2 последую­щих лет.

Упомянутые выше исследования GISS1-1 и ISIS-2 установили, что внутривенное введение 1,5 млн ЕД стрептокиназы за 60 мин улучшает прогноз при ИМ. Исследование GISSI-1, включившее 12 000 боль­ных в первые 12 ч ИМ, обнаружило снижение смертности на 18 %, а у больных с тромболизисом, прове­денным в первый час от начала ИМ, на 47 %. Эффективность тромболи­зиса сохранялась в течение 1 года на­блюдения и была доказана для боль­ных с передним и распространенным ИМ, а также для лиц старше 65 лет.



В исследовании ISIS-2, включившим около 17 000 больных в первые 24 ч ИМ, снижение смертности в группе стрептокиназы составило 23 %.

Тканевый активатор плазминогена (ТАП) представляет собой фермент, синтезируемый эндотелием и спо­собный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Ак­тивность ТАП зависит от фибрина, он имеет короткий период полужизни в плазме крови и регулируется специ­фическим ингибитором (ИТАП-1). Активация ТАП происходит на по­верхности фибрина, при этом обра­зующийся плазмин защищен от действия специфического ингибито­ра — а2-антиплазмина.

ТАП (альтеплаза, актилизе) — яв­ляется в отличие от стрептокиназы фибрин-селективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к лизису тромбы и не вызывает резкого снижения плазми­ногена. Кроме того, ТАП — физио­логический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойства­ми. На введение ТАП не вырабатыва­ются антитела, его можно вводить повторно. В отличие от стрептоки­назы ТАП реже вызывает гипотонию и шок. Механизм действия ТАП ус­ловно можно разделить на три этапа: 1) ТАП связывается с плазминоге-ном, находящимся на фибрине, об­разуя тройной комплекс; 2) ТАП способствует проникновению плаз­миногена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; 3) образую­щийся плазмин расщепляет фибрин до ПДФ и тем самым разрушает тромб.

В исследовании ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Throm­bolysis) в 1988 г. было впервые пока­зано, что применение ТАП в первые 5 ч у больных ОИМ снижает смерт­ность по сравнению с плацебо на 26 %. В этом исследовании ТАП вво­дился в дозе 100 мг за 3 ч. После по­лучения доказательств эффективнос­ти ТАП в отношении прогноза боль­ных ИМ в сравнении с плацебо в


двух крупных исследованиях GISSI-2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico) и IS1S-3 (Third International Study of Infarct Survival) была обнаружена одинаковая смертность при приме­нении ТАП и стрептокиназы у боль­ных ИМ. В дальнейшем в исследова­нии GUSTO-1 (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries-1), включившем бо­лее 20 000 больных ОИМ, у ТАП по сравнению со стрептокиназой были обнаружены преимущества в отноше­нии смертности, которая за 30 дней наблюдения соответственно состави­ла 6,3 и 7,3 %, различия сохранялись в течение 1 года, наибольшие пре­имущества отмечались при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет и при про­ведении тромболизиса в первые 2 ч от начала ИМ. Особенностью GUSTO-I в отличие от исследований GISSI-2 и ISIS-3 было "ускоренное" введение ТАП с одновременным применени­ем гепарина. В настоящее время "ус­коренный" режим введения ТАП считается оптимальным при начале лечения в первые 6 ч от начала ИМ. "Ускоренное" введение представляет собой внутривенное введение 100 мг актилизе за 90 мин, при этом введе­ние препарата разбивается на три эта­па: 1) 15 мг в виде болюса, 2) 50 мг — инфузия за 30 мин, 3) 35 мг — инфу-зия за 60 мин. Одновременно с ТАП назначается гепарин: 5000 ЕД болю­сом до начала терапии ТАП, с после­дующей внутривенной инфузией со скоростью 1000 ЕД/ч на протяжении 48 ч.

Вторым общепризнанным крите­рием эффективности тромболити-ческого препарата является степень восстановления коронарного крово­тока в инфарктсвязанной артерии (ИСА). В настоящее время для оцен­ки степени восстановления коронар­ного кровотока пользуются класси­фикацией TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), в соответствии с которой 0 и I степени восстановле­ния кровотока соответствуют окклю-



зии ИСА, II и III степень восстанов­лению проходимости ИСА, среди которых оптимальной является III степень, характеризующая наличием нормального антеградного кровото­ка в сегменте, расположенном за сте­нозом.

В исследовании GUSTO было ус­тановлено, что чем лучше восстанав­ливается проходимость ИСА, тем благоприятнее прогноз больных ИМ. В этом же исследовании было пока­зано, что "ускоренное" введение ТАП с одновременным назначением гепа­рина и аспирина имеет преимущест­ва перед стрептокиназой в отноше­нии проходимости ИСА. Третья сте­пень восстановления кровотока по TIMI (нормальный антеградный кровоток) за 90 мин была отмечена у 54 % больных, получивших ТАП, против 30 % больных, получивших стрептокиназу; р < 0,0001. По часто­те реокклюзий за 5—7 дней наблюде­ния группы не различались.

Пути повышения эффективности тромболитической терапии. Известно, что у 10—15 % больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитиков, поэтому важным представляется поиск путей повышения эффективности тромбо-лизиса при ИМ. Помимо примене­ния тромболизиса, на догоспиталь­ном этапе с целью более раннего его начала перспективным представля­ется поиск новых тромболитических агентов. После определения структу­ры молекулы ТАП и изучения функ­ции ее различных доменов поиск но­вых препаратов был связан с созда­нием рекомбинантных молекул ТАП с отсутствием определенных доме­нов или с созданием мутантных мо­лекул. Рекомбинантный активатор плазминогена (ретеплаза) отличается от ТАП отсутствием в молекуле трех доменов: Крингла-1, домена EGF и домена связывания с фибронектином, что, по мнению создателей, обеспе­чивает препарату меньшее сродство к фибрину на поверхности тромба и большую возможность проникать


внутрь тромба. Кроме того, у ретеп-лазы больше, чем у ТАП, период по­лужизни, что позволяет ввести препа­рат быстрее и в меньшей дозировке.

Исследование GUSTO-III (The Global Use of Strategies To Open Oc­cluded coronary arteries-III), включив­шее более 15 000 больных в первые 6 ч ИМ, было специально спланиро­вано для сравнения эффективности альтеплазы (ТАП) и ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед аль-теплазой в отношении смертности за 30 дней наблюдения, которая соот­ветственно составила 7,47 и 7,24 %; р=0,61. Никаких преимуществ ре­теплазы не было обнаружено при от­дельном рассмотрении больных в за­висимости от локализации ИМ и на­чала терапии. В группе ретеплазы с началом терапии через 4—6 ч от по­явления симптомов ИМ отмечалась тенденция к увеличению смертности за 30 дней наблюдения — 9,7 % про­тив 7,9 % в группе альтеплазы; р = 0,07. Таким образом, единствен­ным преимуществом ретеплазы ока­зался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов по 10 ЕД с интервалом в 30 мин по сравне­нию с 90-минутной инфузией аль­теплазы.

Тенектеплаза — мутантная форма ТАП с заменой трех аминокислот в различных доменах, приведшей к 8-кратному увеличению периода по­лужизни по сравнению с ТАП и уве­личению специфичности к фибрину и устойчивости к естественному ин­гибитору тканевого активатора плаз­миногена (ИТАП-1); последняя у те-нектеплазы в 200 раз выше, чем у ТАП.

Сравнение эффективности тенек-теплазы с "золотым" стандартом тромболитической терапии — ткане­вым активатором плазминогена у больных ИМ проводилось в исследо­вании ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen-2), включив­шем почти 17 000 больных в первые



6 ч ОИМ. Тенектеплаза вводилась однократным болюсом в дозе 0,5 мг/кг за 5—10 с, альтеплаза по ус­коренной схеме. Все больные полу­чали аспирин и гепарин. По частоте первичной конечной точки, вклю­чавшей все случаи смерти за 30 дней, группы полностью совпали, кривые выживаемости тенектеплазы и аль-теплазы за 30 дней наблюдения прак­тически наложились друг на друга. Таким образом, и в случае тенектеп­лазы единственным преимуществом, вопреки ожиданиям, по сравнению с альтеплазой оказалось удобство вве­дения препарата.

Среди путей повышения эффектив­ности тромболизиса важным пред­ставляется поиск оптимальных ком­бинаций тромболитиков с препара­тами антитромбоцитарного действия, такими как аспирин, ингибиторы IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов, клопидогрель, а также с ингибитора­ми тромбина: гирудин, гирулог, ге-парины с низким молекулярным ве­сом (ГНМВ).

После успешного тромболизиса и восстановления кровотока в коро­нарной артерии остается бляшка со скоплениями тромбоцитов на ее по­верхности. Тромбоциты находятся в активированном состоянии (с экспо­нированными IIb/IIIа-рецепторами на поверхности) и создают условия для формирования ретромбоза. Поэ­тому идея "закрыть" активированные IIb/IIIа-рецепторы с помощью анти­тел или ингибиторов другой природы представляется крайне привлекатель­ной. Назначение антитромбоцитар-ных препаратов и ингибиторов тром­бина одновременно с тромболитика-ми направлено прежде всего на ограничение роста тромба, а также на создание атромбогенной поверхнос­ти после растворения тромба с помо­щью тромболитического препарата.

Эффективность аспирина в лече­нии больных ОИМ доказана в иссле­довании ISIS-2 (1988). Монотерапия аспирином, начатая сразу же при по­дозрении на наличие у больного


ОИМ, на 23 % уменьшала показате­ли смертности, при этом риск разви­тия геморрагических инсультов не увеличивался, а риск развития ише-мических инсультов даже снижался. Наиболее оптимальным было сочета­ние аспирина с тромболитиком, сни­жавшее показатели смертности по сравнению с группой плацебо на 42 %.

В 2001 г. были опубликованы ре­зультаты исследования GUSTO-V, в которое было включено 16 588 боль­ных ИМ в первые 6 ч от начала бо­левого приступа. Все больные полу­чали аспирин. Целью исследования было сравнение стандартной дозы ретеплазы, назначаемой вместе с НФГ (5000 ЕД болюсом с дальней­шей инфузией 1000 ЕД в час) и ком­бинации половинной дозы ретепла­зы и абсиксимаба (РеоПро), назна­ченных вместе с НФГ в дозе 60 ЕД/кг. Разницы в показателях смер­тности за 30 дней наблюдения в группах ретеплазы и комбинации ре­теплазы с абсиксимабом обнаружено не было, соответственно 5,9 и 5,6 %; р = НЗ. Однако частота рецидивов ИМ за 30 дней наблюдения была меньше в группе больных, получив­ших ретеплазу вместе с абсиксима­бом, чем стандартную дозу ретепла­зы, соответственно 2,3 и 3,5 %; р < 0,001. Более выраженных гемор­рагии было больше в группе боль­ных, лечившихся ретеплазой в ком­бинации с абсиксимабом — 1,1 % против 0,5 % в группе больных, по­лучивших стандартную дозу ретепла­зы; р < 0,05.

Объединенный анализ исследова­ний по изучению эффективности ге­парина при ИМ, проведенных до по­явления доказательств эффективнос­ти тромболитических препаратов при ИМ, показал, что назначение гепа­рина при ИМ на 10—30 % уменьшает смертность, в особенности в отноше­нии нарушений мозгового кровооб­ращения, тромбоэмболии легочной артерии и других тромбоэмболичес-ких осложнений. Было также уста­новлено, что назначение гепарина


 


44 - 4886



сопровождается увеличением риска нефатальных геморрагии. Однако эти исследования были выполнены в период широкого использования оральных антикоагулянтов в лече­нии ИМ, что не позволяет исклю­чить их роли в возникновении ге­моррагии.

Ряд исследований (OSIRIS, ECSG-6) показал, что добавление ге­парина улучшает проходимость ин-фарктсвязанной артерии (ИСА) пос­ле тромболизиса и немедленного на­значения аспирина. Эти данные явились основанием для Американс­кой ассоциации кардиологов, чтобы рекомендовать назначение гепарина больным ИМ. Имеются указания, что подкожное введение гепарина вместе со стрептокиназой предот­вращает образование пристеночного тромбоза в левом желудочке. Однако однозначного ответа на вопрос — улучшает ли присоединение гепари­на к терапии тромболитиком и аспи­рином показатели смертности от ИМ, пока не получено. Объединен­ный анализ двух крупных исследова­ний GISSI-2 и ISIS-3 не обнаружил улучшения показателей смертности при присоединении гепарина к тера­пии тромболитиком и аспирином. Следует подчеркнуть, что в упомяну­тых исследованиях гепарин вводили подкожно, что, как известно, снижа­ет его биодоступность. Однако в ис­следовании GUSTO-I при сравнении подкожного и внутривенного спосо­бов введения гепарина при ИМ в до­полнение к тромболизису и терапии аспирином не было получено допол­нительного положительного воздейс­твия на показатели смертности за 35 дней наблюдения соответственно 7,2 и 7,4 %. При этом частота геморра­гических инсультов и больших ге­моррагических осложнений увели­чивалась (примерно 1 на 1000).

В рекомендациях Европейского об­щества кардиологов по лечению ИМ указано, что гепарин не способствует более быстрому лизису тромба, но при его назначении улучшается про-


ходимость ИСА. Несомненно также и то, что гепарин должен применять­ся в лечении ИМ при наличии у больного факторов риска тромбозов глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии.

С появлением ГНМВ также связы­ваются определенные надежды на улучшение исходов тромболитичес-кой терапии. В марте 2001 г. в Орлан­до на 50-й сессии Американского колледжа кардиологов были доложе­ны результаты исследования AMI-SK, в которое было включено 496 больных в первые 12 ч от начала ИМ. Больные были рандомизированы в две группы: пациенты первой группы получали стандартную дозу стрепто-киназы, аспирин и эноксапарин (30 мг внутривенно болюсом, а затем 1 мг/кг 2 раза в день под кожу живота в течение 5 дней); больные второй группы вместо эноксапарина получа­ли плацебо, т.е. фактически обще­принятую схему тромболизиса стреп­токиназой. В группе эноксапарина показатели, характеризующие сте­пень восстановления проходимости ИСА, оказались лучше: 3-ю степень восстановления кровотока по клас­сификации TIMI достигли 57,8 % больных в группе плацебо и 70,3 % в группе эноксапарина; р = 0,001. Суммарная частота смерти, повтор­ного ИМ и рецидива стенокардии за 30 дней наблюдения соответственно составила 21 и 13,4 %. Частота серь­езных геморрагии соответственно 2,8 и 4,8 %; р = 0,2.

Результаты исследования ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regi-men-3), опубликованные в августе 2001 г., подтвердили преимущества двух комбинаций: 1) стандартной дозы тенектеплазы с эноксапарином и 2) половинной дозы тенектеплазы с нефракционированным гепарином (доза, адаптированная к весу больно­го) и абсиксимабом (12-часовая ин-фузия) по сравнению с комбинацией стандартной дозы тенектеплазы и нефракционированным гепарином



в отношении суммарной частоты смерти, реинфаркта и рефрактерной ишемии за 30 дней наблюдения, ко­торая соответственно составила 11,4; 11,1 и 15,4 %;р = 0,0001.

Проблема ретромбоза остается краеугольным камнем тромболизиса. Остающийся после тромболизиса пристеночный тромб с экспонирован­ным на его поверхности тромбином продолжает стимулировать фибрино-образование, агрегацию тромбоцитов. Применение гепарина улучшает лишь показатели 90-минутной проходи­мости ИСА, при этом увеличивает частоту геморрагических осложне­ний. Гепарин слабо инактивирует связанный с фибрином тромбин и Ха-фактор, последний, находясь в составе протромбиназного комп­лекса, защищен от действия комп­лекса гепарин — AT III. Кроме того, естественный ингибитор гепарина — тромбоцитарный фактор 4, выделя­ющийся при реакции "освобожде­ния" тромбоцитов, ингибирует гепа­рин в месте тромбообразования, а фибрин-мономер ингибирует актив­ность комплекса гепарин — AT III. Все это заставило активно изучать эффективность прямых ингибиторов тромбина — гирудина, гирулога.

Первые пилотажные исследования по изучению применения гирудина при остром коронарном синдроме показали, что он вызывает более ста­бильную антикоагуляцию, чем гепа­рин, и что его комбинация с тром-болитиком и аспирином при ИМ предпочтительней в сравнении с ге­парином в отношении проходимос­ти ИСА, смертности, реинфарктов и развития тяжелой сердечной не­достаточности в период госпитали­зации.

Сравнительное изучение эффек­тивности гирудина и гепарина в ка­честве дополнительной терапии к тромболизису при ИМ проведено в исследовании TIMI 9B. Вопреки ожиданиям эффективность гирудина и гепарина в качестве дополнения к ТЛТ-терапии была одинаковой,


частота неблагоприятных событий за 30 дней наблюдения в группах гепа­рина и гирудина не различалась и соответственно составила 11,9 и 12,9 %. По частоте больших гемор­рагических осложнений группы так­же не различались, соответственно 5,3 и 4,6 %.

В 2001 г. на XXIII Европейском конгрессе кардиологов в Стокгольме были обнародованы результаты ис­следования HERO-2, целью которо­го было сравнить эффективность прямого ингибитора тромбина биви-лирудина (гирулога) с НФГ в комби­нации со стрептокиназой у больных острым ИМ. В исследование было включено 17 073 больных, рандоми­зированных в соотношении 1:1 в группы НФГ (болюс + инфузия в те­чение 48 ч) и бивалирудина (болюс 0,25 мг/кг + инфузия в течение 36 ч). Результаты наблюдения за больными в течение 30 дней не выявили разни­цы в показателях смертности, кото­рая составила в группе НФГ 10,9 % и в группе бивалирудина — 10,9; р = 0,876. Группа бивалирудина об­наружила преимущества перед груп­пой НФГ только по частоте рецидива ИМ за 30 дней наблюдения, которая соответственно составила 2,8 и 3,6 %, ОР = 0,77, р = 0,004. Частота гемор­рагии также была больше в группе бивалирудина нежели в группе НФГ, соответственно тяжелых — 0,7 и 0,5 %, р = 0,08; умеренных — 1,4 и 1,0 %, р = 0,05; легких - 12,6 и 8,9 %, р < 0,001.

Снижение относительного риска реинфарктов на 33 % в группе бива­лирудина не сказалось на показате­лях смертности за 30 дней наблюде­ния, возможно для обнаружения это­го эффекта нужно наблюдение за больными в течение 1 года. Показа­тели смертности в HERO-2 оказа­лись выше, чем в исследованиях ASSENT-3 и GUSTO-V. Среди воз­можных причин, объясняющих этот факт, следует учитывать, что в иссле­довании HERO-2 больные оказались старше, среди них было больше жен-


 


44*



щин и больше число инфарктов пе­редней локализации, чаще встреча­лась сердечная недостаточность III и IV классов по Killip. В исследование HERO-2 включались больные из стран с разным уровнем развития ме­дицины, в том числе 36 % больных из России, что также могло сказаться на результатах смертности, так как при отдельном анализе показателей смер­тности больных из западных стран она составила 6,7 %.

В группе бивалирудина оказалось больше геморрагии, но и активиро­ванное частичное тромбопластино-вое время (АЧТВ), характеризующее степень антикоагуляции, в группе бивалирудина оказалось в среднем на 40 % выше, чем в группе НФГ.

Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприя­тий при крупноочаговом ИМ. Счи­тается, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели смертности. Проблема резидуального стеноза после тромбо-литической терапии является чрез­вычайно важной, так как частота реокклюзий ИСА в первые 2—3 нед после успешного тромболизиса со­ставляет 8—12 %, а в течение 1 года наблюдения — 15—25 %.

Стрептокиназа и альтеплаза (тка­невый активатор плазминогена) яв­ляются наиболее широко применяе­мыми тромболитиками, тем не менее имеются данные, указывающие на определенные преимущества альтеп-лазы перед стрептокиназой, заклю­чающиеся в фибриноспецифичности альтеплазы, более быстром восста­новлении проходимости ИСА и опре­деленных преимуществах в отноше­нии смертности, отсутствии аллерген­ных свойств, возможности повторно использовать препарат. Фактором, ог­раничивающим применение альтеп­лазы, является стоимость препарата, превышающая таковую у стрептоки-назы.


12.1.3. Антитромботическая терапия острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q)

Антитромботическая терапия при ОКС без подъема сегмента ST пато­генетически оправдана и ее эффек­тивность доказана в крупных рандо­мизированных исследованиях. С точ­ки зрения медицины, основанной на доказательствах, эффективность аце­тилсалициловой кислоты (аспирина) в лечении ОКС без подъема ST изу­чена в наибольшей степени. Меха­низм действия аспирина связан с блокированием циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего умень­шается синтез индукторов агрегации тромбоцитов: PGG2, PGH2 и тром-боксана А2 из арахидоновой кислоты (схема 12.2). Аспирин блокирует ре­акцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АДФ и норадрена-лином и не влияет на адгезию тром­боцитов.

Эффективность аспирина в лече­нии больных НС впервые была про­демонстрирована в трех исследова­ниях: Veterans Administration Coope­rative Study, организованном в США в 1983 г., Канадском многоцентро­вом в 1985 г. и исследовании RISC, проведенном в Швеции в 1990 г. Ис­пользованные дозы аспирина состав­ляли соответственно 324, 1300 и 75 мг в сутки, а период наблюдения 12, 18 и 3 мес. Назначение аспирина в сравнении с плацебо за год наблю­дения на 30—48 % снижало риск раз­вития ИМ и сердечно-сосудистой смерти.

В 1995 г. группа канадских иссле­дователей (П.Теру и соавт.), проведя анализ больных НС, поступивших в БИТ, показали, что постоянный при­ем аспирина в дозе не менее 500 мг в неделю уменьшает тяжесть клини­ческих проявлений острого коронар­ного синдрома. У больных, прини­мавших аспирин до поступления в клинику, ИМ был диагностирован



Date: 2015-12-12; view: 440; Нарушение авторских прав; Помощь в написании работы --> СЮДА...



mydocx.ru - 2015-2024 year. (0.007 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию