Разработка лекарства на базе соединений-лидеров

2.4.1. Поиск соединений – лидеров. Методы поиска.

Соединение-лидер - это химическое соединение, которое имеет желаемую, интересную, но не оптимальную активность. Это еще не лекарство, а в лучшем случае структурный прототип будущего лекарства (рис 1). На первом этапе задача создания лекарства как раз и сводится к тому, чтобы найти его прототип (если, конечно, он не был найден случайным образом). Второй этап – оптимизация тесно связан с первым, поэтому их можно рассматривать один единый процесс.

Рис. 5. N-сукцинилпролин — соединение-лидер при создании препарата каптоприла, понижающего кровяное давление

Критерии выбора соединений – кандидатов обсуждались нами в предыдущей части лекции (наличие нужной биологической активности, соответствие критериям биодоступности, отсутствие групп вызывающих токсичность). Безусловно, определяющим фактором является наличие нужной биоактивности, даже если активность вещества слабая и неселектив­ная.

Для целенаправленного поиска соединения-лидера, нужно знать его биомишень, то есть макромолекулу в организме человека, на которую наше будущее лекарство должно воздействовать, связываясь с ней. В подавляющем большинстве случаев такой мишенью бывает белок (обычно рецептор или фермент), но это может быть и молекула ДНК, и другие важные биомолекулы. Стратегия поиска соединения-лидера зависит от того, что известно о его биомишенях, а также от того, что известно о структурах лигандов, которые с ней связываются (этот лиганд может, например, вырабатываться самим организмом (метаболит), быть лекарством или ядом). Здесь возможны три основных варианта:

1. Известна структура биомишени, но мы ничего не известно о ее возможных лигандах;

2. Известна структура лиганда – биологически активного соединения или метаболита, но ничего не известно о структуре его биомишени;

3. Известна структура и мишени и ее лиганда.

Если ничего не известно - ни структура биомишени, ни структура лиганда, то поиск соединения-лидера можно проводить только “вслепую”, тестируя то или иное реально существующее соединение на различные виды активности (скрининг комбинаторных библиотек).

Используемые сейчас методы компьютерного моделирования лекарств ( Computer-Aided Drug Design, CADD) направлены на ускорение и оптимизацию поиска новых биологически активных соединений. Их цель - генерация гипотез о возможных новых лигандах и их взаимодействии с мишенью. Однако эти подходы ни в коей мере не могут заменить экс­периментального тестирования. Поэтому, каждый этап CADD должен заканчиваться экспериментальным. тестированием отобранных соединений. Если пред­сказанные базовые соединения не проявляют иско­мую активность, проводится повторный этап ком­пьютерного моделирования, при этом принимаются во внимание полученные отрицательные результаты (например, для поиска используется другая база низкомолекулярных веществ, перестраивается фармакофорная или QSAR модели, выполняется до­полнительный анализ структуры активного центра соединения с оценкой возможных конформационных изменений его структуры при связывании ли-гандов, учитывается участие в связывании молекул воды и т.д.). Если базовое соединение найдено, то проводится по циклам оптимизация его структуры для повышения биологической активности.

На этапе оптимизации синтезируются близкие по структуре соединения с последующим тестированием на биологическую (фармакологическую) активность. Когда требуемая активность оптимизированной струк­туры базового соединения будет достигнута, найден­ное соединение может быть передано на последующие доклинические испытания (испытания активности in vivo, на токсичность, канцерогенность и т.д.). По ре­зультатам этих тестов возможен повторный цикл ком­пьютерного моделирования для оптимизации структу­ры с целью улучшения фармакокинетических свойств (адсорбционные, в процессах метаболизма, экскреции и т.п. — оптимизация ADME свойств). Считается, что CADD может уменьшить количество соединений, которые необходимо синтезировать и проверить на биологическую активность при разработке лекарст­венного препарата, примерно в 100 раз. Это позволяет резко сократить время и финансовые затраты на соз­дание лекарств.

Как было указано выше, ключевым моментом в выборе метода CADD является наличие информации о пространственной структуре мишени. Если про­странственная структура белка-мишени известна, то применяется группа методов конструирования ле­карств на основе структуры мишени (Structure-Based Drug Design, SBDD), часто называемые прямыми ме­тодами. По этим методам можно сконструировать или найти соединения, которые комплементарны целево­му участку на поверхности белка-мишени с учетом структурных и физико-химических свойств поверхно­сти. При отсутствии информации о трехмерной струк­туре мишени используется другая группа методов — конструирование лекарств на основе структур лигандов (Ligand-Based Drug Design, LBDD), так называе­мые непрямые методы. В этом случае выполняется анализ известных лигандов к белку для выявления общих свойств лигандов, которые коррелируют с био­логической активностью, и на основании полученных данных строится модель активного центра белка-мишени.

Еще более, ситуация упрощается, если заранее известна и структура биомишени, и воздействующего на неё лиганда. Исследователь фактически модифицирует в полости мишени структуру лиганда. Такой способ называется структурно-обоснованным дизайном.

Date: 2016-02-19; view: 663; Нарушение авторских прав