Наследственная патология пигментного обмена

Наследственная патология пигментного обмена, прежде всего, связана с нарушением метаболизма билирубина, а также нарушением обмена гемопротеинов и порфиринов.

Метаболизм билирубина в норме. Билирубин образуется из гема, который высвобождается из гемоглобина при разрушении эритроцитов в процессе их жизнедеятельности в ретикулоэндотелиальной системе. Железо гема используется организмом повторно, а тетрапиррольное кольцо гема разлагается до билирубина. Другими источниками билирубина являются такие белки, содержащие гем, как миоглобин и цитохромы. Свободный билирубин нерастворим в воде, в крови транспортируется в связанной с альбумином форме. В печени он захватывается гепатоцитами при участии специфических белков переносчиков. Затем билирубин в гладком эдоплазматическом ретикулуме (ЭР) гепатоцита подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина. Этот процесс катализирует фермент глюкуронилтрансфераза (КФ 2.4.1.17). Конъюгированный (связанный) билирубин растворим в воде и секретируется в жёлчные канальцы, попадает в тонкую кишку. Секреция билирубина в жёлчные канальцы ограничивает скорость его обмена в целом (приложение, схема 1). В кишечнике билирубин под действием бактериальных ферментов переходит в бесцветный уробилиноген. Некоторое количество уробилиногена всасывается в кишечнике и попадает в портальную кровь. Печень метаболизирует его не полностью и небольшое количество уробилиногена попадает в системную циркуляцию крови и выводиться с мочой в норме. Большая часть образующегося уробилиногена окисляется в толстом кишечнике до коричневого пигмента – уробилина, который экскретируется с фекалиями.

Ежедневно у взрослого человека образуется примерно 300 мг билирубина, здоровая печень способна метаболизировать и экскретировать в 10 раз больше. В норме присутствующий в плазме билирубин примерно на 95% не конъюгирован, связан с альбумином, не фильтруется почками в состав мочи и поэтому в моче здорового человека обычными качественными пробами не определяется.

Наследственные нарушения метаболизма билирубина.

Среди наследственных нарушений метаболизма билирубина у человека выделяют следующие синдромы: Жильбера, Криглера-Найяра I и II тип, Дубина-Джонсона, которые манифестируют такими клинико-лабораторными симтомптомами, как гипербилирубинемия и желтуха.

Желтуха - частое проявление заболевания печени, характеризующееся пожелтением кожи и слизистых оболочек из-за отложения билирубина. Визуально желтуха может не определяться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме не превысит верхней границы нормы (гипербилирубинемия) (20 мкмоль/л) более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50 мкмоль/л. Гипербилирубинемия может быть результатом:

1. повышенного образования билирубина (например, гемолиз эритроцитов);

2. нарушения его метаболизма (например, синдром Жильбера);

1. снижения его выведения в кишечник (например, обструкция желчных протоков);
2. сочетание вышеуказанных причин.

Рис. 1. Кристаллическая структура одного из доменов фермента глюкуронилтрансферазы человека (КФ 2.4.1.17).

Синдром Жильбера. Синдром Жильбера - хроническое расстройство, обусловленное недостаточностью печёночного фермента глюкуронилтрансферазы (КФ 2.4.1.17), рис.1. Этот синдром был впервые описан французским врачом Н. Жильбером в 1907 году. Данный синдром редко проявляется желтухой в возрасте до 20 лет. Встречается у 3-10% населения. При развитии данного синдрома активность глюкуронилтрансферазы у пациентов составляет около 30% от нормы (частичная недостаточность)*.

*Частичная недостаточность данного фермента связана с нарушением экспрессии гена глюкуронилтрансферазы UGT1A1 из-за двух дополнительных нуклеотидов в промоторном участке, что препятствует связыванию фактора транскрипции IID и приводит к подавлению экспрессии гена.

При синдроме Жильбера желтуха выражена слабо, общий билирубин составляет от 21 до 86 мкмоль/л. Тип наследования неизвестен.

Синдром Криглера-Найяра. Существуют две формы данного синдрома:

- I тип (описан Криглером и Найяром) представляет собой тяжёлое заболевание, вызванное полным отсутствием активности глюкуронилтрансферазы**.

- II тип протекает значительно легче, обусловлен частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы.

**Одним геном UGT1A1 кодируется несколько изоферментов глюкуронилтрансферазы, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Мутация в одном из общих экзонов этого гена приводит к инактивации сразу нескольких изоферментов и к полному отсутствию активности фермента в тканях. Синдром Криглера-Найяра II типа обусловлен мутацией в экзоне, кодирующим только один изофермент, вследствие этого фенотипически регистрируется частичная недостаточность фермента.

Синдром Криглера-Найяра I типа встречается редко. Диагностируется, как правило, у грудных детей при развитии гипербилирубинемии за счёт накопления в крови непрямого билирубина, его концентрация может достигать от 340 до 770 мкмоль/л. Из-за полного отсутствия активности глюкуронилтрансферазы в печени не образуется конъюгированный билирубин (прямой, связанный), поэтому он не экскретируется в желчь, которая не окрашивается и обесцвечивается. При данном типе заболевания регистрируется высокая смертность детей на первом году жизни от билирубинового поражения мозга. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Криглера-Найяра II типа может не проявляться до подросткового возраста, неврологические нарушения наблюдаются редко. Непрямой билирубин колеблется от 103 до 340 мкмоль/л. В желчи содержится незначительное количество конъюгированного билирубина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Дубина-Джонсона. Встречается в популяции редко. В основе заболевания лежит нарушение экскреции билирубина в желчь. Общий билирубин составляет от 51 до 257 мкмоль/л, с преобладанием прямого билирубина. Желтуха выражено слабо, возникает эпизодически. В моче больных выявляется связанный (прямой) билирубин. Продолжительность жизни больных не изменена. Передается по аутосомно-рецессивному типу.