Нарушения обмена витаминов

Витамины - это группа органических веществ (незаменимые пищевые факторы, не синтезиру­емые в организме в необходимом количестве, не включающиеся в структуру тканей и не исполь­зуемые организмом в качестве источника энер­гии), абсолютно необходимых для нормального развития и жизнедеятельности организма жи­вотных и человека. Они обеспечивают оптималь­ную скорость протекания биохимических реак­ций и физиологических процессов за счет вы­полнения непосредственно или в составе более сложных соединений каталитических и регуля-торных функций [Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998; Филиппович Ю.Б., 1999 и др.].

Выделяют две группы витаминов: жирора­створимые (A, D, Е и К) и водорастворимые (B_lf В₂, пантотеновая кислота, РР, В₆, B_g, B₁₂, H, С и Р). Кроме того, существуют так называемые витаминоподобные вещества (холин, липоевая, пангамовая, оротовая кислоты, инозит, убихи-нон, карнитин, витамин U и др.), обладающие некоторыми свойствами витаминов, но не явля­ющиеся строго обязательными пищевыми фак­торами (нутриентами). Дефицит витаминоподоб-ных веществ не проявляется определенным спе­цифическим симптомокомплексом.

Заболевания, развивающиеся при глубоком дефиците витаминов в организме (отсутствии поступления с пищей некумулируемых и несин-тезируемых эндогенно витаминов либо наруше­нии их обмена) и характеризующиеся клиничес­кими симптомами, принято называть авитами-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

нозами (цинга, бери-бери, пеллагра, рахит и др.). В случае, если витамины поступают с пищей и/ или усваиваются в недостаточном количестве либо они запасаются или частично синтезиру­ются в организме, клиническая картина заболе­вания (гиповитаминоз) менее специфична и ха­рактеризуется преобладанием общих, неспеци­фических проявлений умеренного дефицита ви­таминов (головокружение, раздражительность, головная боль, ослабление памяти, физическая и умственная утомляемость и т.д.). Недостаток витамина сначала ведет к мобилизации его за­пасов в организме и истощению тканевых депо (печень и жировая ткань для жирорастворимых витаминов), затем к биохимическим нарушени­ям (субклинический дефицит) и, наконец, к ис­тинной недостаточности с выраженной клини­ческой картиной заболевания. При недостаточ­ности питания может иметь место дефицит не одного витамина, а нескольких (полигипо- или полиавитаминоз), приводящий к развитию сложной клинической картины. Гипервитами-нозы - патологические состояния, вызванные поступлением в организм чрезмерно большого количества витаминов и характеризующиеся нарушениями физиологических процессов, свя­занными со специфической ролью витаминов в обмене веществ, а отчасти имеющие характер неспецифического отравления. Более других ток­сичны жирорастворимые витамины А и D.

Гипо- и авитаминозы у человека и животных называют экзогенными (первичными), если их причиной является недостаточное поступление или полное отсутствие витаминов (или их пред­шественников) в пище при нормальных потреб­ностях. Важнейшими причинами эндогенных (вторичных) гипо- и авитаминозов являются:

1) недостаточный синтез некоторых витами­нов кишечной микрофлорой;

2) нарушения процессов всасывания витами­нов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы;

3) усиленный распад или конкурентная ути­лизация витаминов в кишечнике при наличии кишечных паразитов и патогенной микрофло­ры;

4) поступление в организм антивитаминов (пищевых, лекарственных и др.)>

5) повышенные потери витаминов;

6) повышенная потребность в витаминах при некоторых физиологических и патологических состояниях (беременность, лактация, физичес-

кая и нервно-психическая нагрузка, тиреоток­сикоз и др.);

7) нарушения обмена витаминов, связанные с заболеваниями органов, которые принимают участие в метаболизме витаминов, или с недо­статком необходимых для метаболизма витами­нов веществ;

8) врожденные нарушения обмена витаминов.

К врожденным нарушениям обмена и функ­ций витаминов относятся витаминзависимые состояния (корригируются мегадозами витами­нов) и витаминрезистентные состояния (введе­ние даже высоких доз соответствующих вита­минов не устраняет явлений их недостаточнос­ти). Клиническая картина врожденных наруше­ний обмена и функций витаминов (пиридоксин-зависимый судорожный синдром, пиридоксин-зависимая анемия, витамин D-резистентный ра­хит, витамин D-зависимый рахит и др.) мало отличается от клинической картины алиментар­ного авитаминоза. Причинами развития подоб­ных заболеваний являются генетические дефек­ты, вызывающие нарушения как собственно об­мена витаминов, который осуществляется при участии специфических белков и ферментов (на­рушения процессов всасывания, транспорта, пре­вращений витаминов в коферменты или в ак­тивные формы, нарушения взаимодействия ко-фермента с апоферментом, т. е. дефект образова­ния холофермента), так и нарушения синтеза тех белков, при взаимодействии с которыми вита­мины или их активные формы осуществляют свои специфические функции в обмене веществ (наследственный дефект синтеза апофермента) (рис. 72).

Согласно данным эпидемиологических иссле­дований, проведенных институтом питания РАМН, в различных регионах страны [Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Шатнюк Л.Н. и др., 1993 -1999], рацион питания значительной части на­селения России характеризуется недостаточным содержанием эссенциальных факторов питания: витаминов, микроэлементов и др. Недостаток витамина С, по обобщенным данным, выявляет­ся у 80 - 90% обследуемых; недостаточная обес­печенность витаминами В,, В₂, В₆, фолиевой кис­лотой - у 40-80%; 40-55% населения испытыва­ют дефицит каротина. Дефицит витаминов яв­ляется постоянно действующим неблагоприят­ным фактором во всех группах населения во всех регионах страны и зачастую носит характер по­лигиповитаминоза (витамин С, витамины груп-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Рис. 72. Возможные нарушения обмена и функций витаминов: 1 - нарушение всасывания в кишечнике;

2 - нарушение транспорта к органам и тканям;

3 - нарушение превращений в коферменты или активные формы; 4 - нарушение синтеза апофер-

ментов или специфических белков, взаимодействую­щих с витамином при реализации его функций;

5 - нарушение взаимодействия кофермента или иной

активной формы витамина с апоферментом или

специфическим белком (по В.Б. Спиричеву, 1977)

пы В, каротин), сочетающегося у значительной части детей, беременных и кормящих женщин с недостатком железа и развитием железодефицит-ной анемии. В ряде регионов полигиповитами­ноз сочетается с недостаточным поступлением йода, селена, кальция, фтора и ряда других мак­ро- и микроэлементов, что требует применения в терапии витамин-минеральных комплексов.

Знание этиологии и патогенеза нарушений обмена витаминов необходимо для проведения дифференциальной диагностики и патогенетичес­кой терапии данных состояний.

11.3.1. Жирорастворимые витамины Витамины группы А

Термин «витамин А» (антиксерофтальмичес-кий фактор) объединяет группу близких по хи­мической структуре соединений - ретинол, ре-тиналь, ретиноевую кислоту, их эфиры.

Характерными симптомами недостаточнос­ти витамина А у человека и животных являют­ся специфические поражения глаз, кожи, сли­зистых оболочек, торможение роста, снижение массы тела, общее истощение организма. Пора­жение эпителия кожи проявляется его ускорен­ной пролиферацией и патологическим орогове­нием, что сопровождается развитием фоллику­лярного папулезного гиперкератоза («жабья кожа»). Нарушение эпителизации вызывает су­хость кожи, шелушение, развитие вторичных инфекций. При авитаминозе А поражается так­же эпителий слизистой оболочки мочеполовой и дыхательной систем, а также пищеварительно­го тракта, что вызывает (усугубляет) нарушение всасывания жирорастворимых витаминов. Сни­жение барьерной функции кожи и слизистых оболочек способствует проникновению в орга­низм болезнетворных микробов и возникновению дерматитов, ларинготрахеобронхитов, пневмо­ний, циститов, пиелитов и т.д. Ороговение эпи­телия слезного канала приводит к его закупор­ке, развитию сухости конъюнктивы и роговой оболочки глаза (ксерофтальмия) с последующим конъюнктивитом, отеком, изъязвлением и раз­мягчением роговицы (кератомаляция), так как глазное яблоко не омывается слезной жидкостью, обладающей бактерицидными свойствами. Мо­жет наблюдаться атрофия слезных желез. На склерах образуются очаги гиперкератоза (бляш­ки Бито). Исходом кератомаляции может быть помутнение роговицы (бельмо), приводящее к слепоте (амблиопия). Специфическим симпто­мом авитаминоза (гиповитаминоза) А является куриная, или сумеречная, слепота (гемерало­пия). Недостаточность витамина А проявляется прежде всего нарушением темновой адаптации -увеличением промежутка времени, необходимо­го для адаптации после перехода из освещенно­го помещения в темное. Наряду с этим увеличи­вается зрительный порог, т. е. минимальная ин­тенсивность света, которая вызывает зрительные ощущения.

Витамин А обладает широким спектром био­логического действия. Он участвует в процессах фоторецепции, необходим для роста тела, вос­произведения потомства, поддержания иммуно­логического и гематологического статуса, про­лиферации и дифференцировки тканей (эпите­лии кожных покровов, слизистых, сперматоген-ный эпителий, костная ткань); влияет на мно-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

гие стороны обмена веществ: тканевое дыхание и энергетический обмен в тканях (стабилизиру­ет митохондриальные мембраны и активирует синтез убихинона), обмен белков (воздействует на инициацию репликации), углеводов (участвует в синтезе мембранных гликопротеинов и глико-липидов), липидов (влияет на превращение ме-валоновой кислоты в холестерин), нуклеиновых кислот. Большинство из метаболических эффек­тов витамина А связано с его влиянием на ста­бильность и проницаемость клеточных мембран.

Развитие гемералопии при гиповитаминозе А связано с участием витамина в фотохимическом акте зрения. Светочувствительным пигментом сетчатки (палочек) является сложный белок ро­допсин, состоящий из липопротеина опсина и простетической группы, представленной 11-цис-ретиналем (рис. 73). На свету родопсин расщеп­ляется на опсин и ретиналь, последний подвер­гается превращению в транс-форму. Фотоизоме­ризация ретиналя вызывает местную деполяри­зацию мембраны, что приводит к возникнове­нию электрического импульса, который распро­страняется по нервному волокну. Цикл превра­щений светочувствительного пигмента заверша­ется в темноте регенерацией родопсина (соеди­нением опсина и 11-цис-ретяналя, который мо­жет синтезироваться из цис-ретинола или транс-ретиналя) и восстановлением чувствительности к свету слабой интенсивности. Потери ретиналя в цикле должны восполняться за счет поступле­ния в организм ретинола с пищей. При дефици­те витамина А наблюдается нарушение темно-вой фазы цикла - восстановления родопсина. Развивается дегенерация наружных сегментов палочек.

Глубокий дефицит витамина А может оказы­вать влияние на цветоощущение, так как он вхо­дит и в состав йодопсинов (светочувствительных пигментов колбочек, отвечающих за цветовое

зрение). Дефицит витамина А вызывает нару­шение синтеза хондроитинсульфата, влияющее на формирование соединительной ткани, в том числе костной, из-за увеличения распада фосфо-аденозинфосфосульфата под действием лизосо-мальных сульфатаз, подавляемых ретиноидами.

В условиях гиповитаминоза А замедляется синтез гликопротеинов, нарушается рецепторный состав клеточных поверхностей, выработка гор­монов, секретов, разрыхляется гликокаликс, нарушается структура межклеточного вещества, снижаются адгезивные свойства клеток. В клет­ках тормозится синтез РНК, падает активность ферментов, обеспечивающих защиту липидов от окисления. При недостатке витамина А вслед­ствие нехватки ростовых факторов и медиато­ров задерживается пролиферация эпителиальных и мезенхимных клеточных популяций, возмож­но, провоцируется апоптоз. Развивается функ­циональная неполноценность железистых эпи-телиев с их метаплазией. Страдает иммунитет, сперматогенез прекращается на стадии мейоза.

Дефицит витамина А ведет к нарушению про-тивосвертывающих механизмов крови (рост то­лерантности плазмы к гепарину, гиперфибрино-генемия).

У новорожденных детей практически нет за­пасов витамина А, поэтому при отсутствии его в диете быстро развивается авитаминоз с соответ­ствующим симптомокомплексом, вплоть до ле­тального исхода.

Вторичный гиповитаминоз А возможен при печеночной недостаточности, так как в клетках печени ретинолэстераза освобождает ретинол, который транспортируется в крови в связанном с белком состоянии; при протеинурии - вслед­ствие потери ретинолсвязывающего белка; при алкоголизме - вследствие недостатка цинка и ниацина, необходимых для метаболизма вита­мина А, а также нарушения всасывания ретино-

Рис. 73. Механизм нарушения сумеречного зрения при гиповитаминозе А

Часть ||. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ла из-за алкогольной мальабсорбции. Наруше­ние превращения провитаминов в витамин А с развитием каротинемической псевдожелтухи может возникать при гипотиреозе, так как ак­тивность р-каротиндиоксигеназы (фермента, пре­вращающего (3-каротин в ретиналь) стимулиру­ется гормонами щитовидной железы.

Недостаточность витамина А может развивать­ся при врожденном нарушении превращения Р-каротина в ретиналь, связанном с генетичес­ким дефектом Р-каротиндиоксигеназы.

Генетический дефект, при котором увеличи­вается потребность в витамине А для поддержа­ния нормального состояния эпителиальной тка­ни, лежит в основе фолликулярного кератоза Дарье. Наряду с изменениями кожи и слизис­той оболочки полости рта у больных с данной патологией отмечаются отставание умственного развития и психозы.

Поступление в организм больших доз вита­мина А, превышающих во много раз физиологи­ческую потребность, вызывает характерную кар­тину интоксикации, известную под названием гипервитаминоза А. В клинической картине острой формы отравления у животных, часто заканчивающейся смертью, преобладают судоро­ги и параличи. Хроническая форма характери­зуется остановкой роста, потерей массы тела, спонтанными переломами длинных трубчатых костей (вследствие торможения остеогенеза и активации хондролитических процессов), крово­излияниями во внутренние органы, дегенератив­ными изменениями эндокринных желез, пече­ни, селезенки.

Гипервитаминоз А у человека может возник­нуть в результате употребления продуктов, со­держащих большое количество витамина А, либо токсических доз препаратов витамина А (50 тыс. ME в сутки при продолжительном применении или 1 - 6 млн ME однократно). Острый гиперви­таминоз А чаще всего выражается в головокру­жении, тяжелой головной боли, сонливости, сту­поре, диспепсических явлениях (понос, рвота), шелушении кожи. Хроническое отравление ви­тамином А влечет за собой головную боль, су­хой дерматит, выпадение волос, боль в суставах и костях при ходьбе и надавливании, отек вдоль трубчатых костей, повышенную ломкость кос­тей, кальциноз связок, анорексию, потерю мас­сы тела, гепатоспленомегалию, геморрагический синдром. Нередко наблюдаются симптомы экзо-фтальмии и повышения давления спинномозго-

вой жидкости, отек соска зрительного нерва, связанный с развитием ликворной гипертензии и сдавлением нервов в отверстиях костей чере­па. Высокие дозы витамина А эмбриотоксичны. На фоне гипервитаминоза А, наряду с актива­цией фибринолиза (ретинол стимулирует продук­цию активатора плазминогена клетками эндоте­лия), сопровождаемой гипофибриногенемией, проявляется рост антитромбиновой активности.

При гипервитаминозе А в клетках наруша­ются окислительно-восстановительные реакции, ускоряются процессы гликозилирования, в ли-пидном слое мембран, изменяющих свои физи­ко-химические свойства, появляются участки, обогащенные витамином А, гипертрофируется комплекс Гольджи, разрушаются мембраны ми­тохондрий, цитоплазматического ретикулума, нарушается структура гликокаликса и межкле­точных контактов. Клетки разобщаются, усили­вается фагоцитоз. Развиваются слизистая мета­плазия ороговевающих эпителиев, нарушение зрения, генерализованное аутоиммунное воспа­ление, дегенеративные изменения многих орга­нов и систем (некроз гепатоцитов и клеток по­чечного канальцевого эпителия, фиброз печени).

Как гипо-, так и гипервитаминоз А сопровож­даются активацией свободнорадикальных про­цессов, поскольку ретинол в гидрофобной облас­ти мембран клеток выполняет роль етерическо-го регулятора, определяющего доступность не­насыщенных жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов, для окисления.

Витамин А содержится в основном в продук­тах животного происхождения (печень, цельное молоко, сливки, сметана, сливочное масло, сыр). Особенно богаты им печень и внутренний жир некоторых видов рыб (палтус, треска) и морско­го зверя (киты, моржи, тюлени, дельфины), бе­лого медведя. Основным пищевым источником каротинов (провитаминов А) являются продук­ты растительного происхождения - морковь, красный перец, томаты, зелень петрушки, са­лат, шпинат, щавель, облепиха, шиповник и др. Суточная потребность в витамине А для взрос­лого человека - 1,5-3,0 мг, или 2-5 мг Р-кароти­на; для детей выше, чем для взрослых. Повы­шается при беременности, лактации, утомлении, продолжительном напряжении зрения.

Витамины группы D

Витамин D (кальциферол) - антирахитичес­кий фактор, его открытие связано с поисками

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

лечебного препарата для профилактики и лече­ния рахита. Основным источником витамина D является эндогенный синтез: до 80% необходи­мого количества витамина D₃ (холекальциферо-ла) организм может синтезировать в коже (в макрофагальных клетках дермы) под воздействи­ем ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолес-терина (провитамина D₃). В растениях и дрож­жах содержится эргостерин (провитамин D₂) -предшественник эргокальциферола (витамина

D2).

Дефицит кальциферола, часто проявляю­щийся у людей в современных условиях, нераз­рывно связан с образом жизни значительной части населения - скоплением людей в больших городах, сокращением времени пребывания на свежем воздухе. Уменьшение содержания вита­мина D в организме наблюдается при недоста­точном поступлении его с продуктами питания при одновременном снижении эндогенного син­теза. Велика вероятность развития гиповитами­ноза D у недоношенных детей, так как женское молоко содержит недостаточное его количество, а через плаценту витамин поступает в основном в последнем триместре беременности. Эндоген­ный гипо- и авитаминоз D может возникать при нарушении переваривания и (или) всасывания

Рис. 74. Поздний рахит (по R. Berg, 1927)

липидов, в том числе жирорастворимых вита­минов (механическая желтуха, холестаз, панк­реатическая недостаточность); нарушении обра­зования активных форм витамина: гидроксили-рования в печени (при циррозе) и в почках (при хронической почечной недостаточности); усиле­нии распада (например, под влиянием ряда ле­карственных препаратов, индуцирующих актив­ность ферментов системы микросомального окис­ления при участии цитохрома Р₄₅₀).

Уменьшение синтеза и/или поступления витамина D с пищей, нарушения метаболизма холекальциферола вызывают «кальципеничес-кий» рахит у детей и остеомаляцию у взрос­лых. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, играющие главную роль в патогенезе рахита, приводят к нарушению минерализации костной ткани, особенно в зонах роста трубчатых и че­репных костей. Помимо нарушения минерали­зации остеоида, при рахите наблюдаются уси­ленное рассасывание костной ткани, вымывание кальция и фосфата из кости, потеря фосфата с мочой, что обусловлено гиперсекрецией парат-гормона (развитие вторичного гиперпаратирео-за), стимулируемой низким уровнем кальция в крови. Ухудшение энергообеспечения процессов костеобразования и минерализации костной тка­ни связано с нарушением всасывания и метабо­лизма цитрата при недостатке витамина D. Ра­хитические кости медленнее растут, не способ­ны выдерживать нормальную статическую и динамическую нагрузки, легко подвергаются механическим деформациям, что обусловливает внешние проявления рахита со стороны скеле­та: искривление нижних конечностей, рук и позвоночника, утолщение эпифизов длинных трубчатых костей («рахитические браслеты»), «рахитические четки» на грудных концах ре­бер, «куриная грудь» с выступающей грудиной и сдавленными с боков ребрами, задержка зак­рытия родничков и прорезывания зубов, «лоб Сократа» (периостальные наслоения остеоида в области лобных и теменных бугров), краниота-бес (уплощение затылочных костей) (рис. 74,75). К ранним клиническим проявлениям рахита от­носятся раздражительность, мышечная гипото­ния (связанная не только с изменением нервной регуляции, но и с нарушением структуры и ме­таболизма мышечных волокон), тетания (в свя­зи с системной гипокальциемией), облысение затылка, развитие бронхолегочных заболеваний,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Метаболизм и функции витамина D₃

Схема 18

7-дегидрохолестерин

Кожа (облучение ультрафиолетом)

Холекальциферол (D₃)

Печень (25-гидроксилаза)

25-гидроксихолекальциферол (25-OHD,)

Почки (1а-гидроксилаза)

Регуляция процессов всасы­вания кальция и фосфатов в кишечнике

1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-(OH),D₃ - кальцитриол)

Регуляция реабсорбции

кальция и фосфатов в

почечных канальцах

связанное с ухудшением вентиляции легких и снижением иммунитета.

Недостаток витамина D у взрослых вызыва­ет нарушение периостального окостенения (ос-теоид вырабатывается, но не минерализуется) -развивается остеомаляция. У больных отмеча­ются гипоцитратемия, гипофосфатемия, в тяже­лых случаях - гипокальциемия, развивается ги-перпаратиреоз. При развитии злокачественных новообразований остеомаляция может быть свя­зана с торможением образования кальцитриола

Ш\ it

Рис. 75. Тяжелый рахит у ребенка 2 лет, рядом

здоровый ребенок того же возраста (по R. Berg,

1927)

в почках пептидными факторами, синтезирован­ными в опухолевых тканях.

Физиологически активной формой является не сам витамин D, а его метаболиты (в настоя­щее время их известно более 40 - 25-OHD, la,25-(OH)₂D₃, 24,25-(OH)₂D,, 25,26-(OH)₂D,, l,24,25-(OH)₃D₃ и др.), образующиеся в резуль­тате обменных превращений в тканях. Образо­вание кальцитриола (1,25-дигидроксихолекаль-циферол [l,25-(OH)₂D₃]), поддерживающего уро­вень кальция и фосфора в сыворотке крови в узких физиологических границах, происходит в организме в несколько этапов. Фотохимичес­ки синтезированный в коже витамин D₃ под воз­действием гидроксилаз подвергается двум реак­циям гидроксилирования: сначала в печени в 25-м положении (25-гидроксилаза), затем в поч­ках в 1-м положении (1а-гидроксилаза) (схема 18). Образование активной формы витамина D₃ в почках контролируется через систему обрат­ных связей с обменом Са, Р, секрецией парати-реоидного гормона, кальцитонина, соматостати-на, пролактина, половых гормонов и инсулина. Избыток l,25-(OH)₂D₃ в организме ингибирует его образование.

Дефицит витамина D ведет к понижению кон­центрации кальция и фосфора в сыворотке кро­ви и нарушениям деятельности многих систем организма: нервной, мышечной, костной, реп­родуктивной, иммунной. Регулирующий эффект витамина D в отношении кальций-фосфорного

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

17 Зин №. 532

обмена достигается за счет воздействия кальци-триола на следующие процессы: реабсорбцию кальция и фосфатов в почечных канальцах, мо­билизацию элементов из костной ткани, всасы­вание Са²* и фосфатов в кишечнике (наиболее весомый вклад в антирахитическое действие). В клетках кишечника под влиянием кальцитрио-ла происходит синтез Са-связывающего белка (кальбиндин, или холекальцин) и стимуляция транспорта Са²*. Остеогенез и ремоделирование костной ткани регулируются 24,25-(OH)₂D₃. Ре­цепторы к l,25-(OH)₂D₃ обнаружены, помимо органов-мишеней, таких как кишечник, кост­ная ткань, почки, и в ряде других органов и тканей: коже, мозге, гипофизе, половых, молоч­ных, паращитовидных железах и др. Биологи­ческие эффекты кальцитриола реализуются че­рез взаимодействие его с рецепторами в ядре клеток, следствием чего является избирательная стимуляция процесса транскрипции ДНК, при­водящая к синтезу молекул матричной РНК и трансляции кальцийсвязывающих белков и гор­монов, регулирующих обмен Са²*. Витамин D не только влияет на процессы, непосредственно свя­занные с минеральным обменом, но также регу­лирует пролиферацию и дифференцировку раз­личных типов клеток, в том числе клеток им­мунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоци-ты). Активированные цитокинами макрофаги могут синтезировать кальцитриол, который уси­ливает их способность к завершению фагоцито­за.

Избыток витамина D, к которому особенно чувствительны дети, оказывает токсическое дей­ствие на организм. К наиболее вероятным при­чинам гипервитаминоза D относятся: продол­жительная передозировка или однократный при­ем токсической дозы витамина, активация по­чечного (при первичном гиперпаратиреозе) и внепочечного синтеза l,25-(OH)₂D₃ (в цитокинак-тивированных макрофагах при саркоидозе). Ги-первитаминоз D проявляется глубокими нару­шениями гомеостаза Са²⁺ и фосфатов, которые не способны корректироваться нейрогумораль-ными системами организма. При избытке вита­мина D развивается усиленная резорбция кост­ной ткани, которая не сопровождается соответ­ствующей реутилизацией минеральных веществ, так как подавлены процесс образования кости и ее минерализация, что не связано с влиянием паратиреоидного гормона (при гипервитаминозе активность паращитовидных желез снижена).

Остеопения, которая развивается в этих услови­ях, является результатом торможения дифферен-цировки хондроцитов, дефицита остеобластов и остеонекроза, приводящего к дезинтеграции ком­плекса органического матрикса и минерального компонента. Развиваются гиперкальциемия, ги-перкальциурия, отмечаются отложения трудно­растворимых солей (почечные конкременты, кальцификация почек, а также кровеносных сосудов, печени, легких, сердечной мышцы, сте­нок кишечника, приводящая к тяжелому и стой­кому нарушению функций этих органов), сни­жение активности щитовидной железы и гонад, мышечная ригидность, гипертензия. Наблюда­ются также неспецифические симптомы отрав­ления: тошнота, диарея, потеря аппетита, голов­ная боль, слабость. У детей гипервитаминоз D вызывает раннее зарастание родничков (с воз­можным формированием микроцефалии), пре­кращение роста скелета в длину, утолщение ди-афизов и эпифизов. Летальный исход при тяже­лом гипервитаминозе D может быть вызван по­чечной недостаточностью, сдавлением мозга, ацидозом и гиперкальциемическими аритмиями.

В эксперименте показано, что избыток вита­мина D и его метаболитов может оказывать пря­мое повреждающее действие на мембраны кле­ток, усиливая в них процессы перекисного окис­ления липидов.

К наследственным нарушениям обмена и фун­кций витамина D относятся витамин D-зависи-мый наследственный рахит I типа (дефект по­чечной lct-гидроксилазы) и витамин D-зависи-мый наследственный рахит II типа (дефект тка­невых рецепторов кальцитриола).

Наибольшее количество витамина D₃ содер­жится в продуктах животного происхождения -сливочном масле, желтке яиц, печени, рыбьем жире. Из растительных продуктов наиболее бо­гаты витамином D₂ растительные масла (подсол­нечное, оливковое и др.). Суточная потребность в витамине D для взрослых - 10 - 25 мкг.

Витамины группы Е

Важнейшие проявления недостаточности витаминов группы Е (токоферолы, антистериль­ный фактор, витамин размножения) у экспери­ментальных животных (крысы, кролики, соба­ки, кошки и др.) - нарушения эмбриогенеза и дегенеративные изменения репродуктивных ор­ганов, приводящие к стерильности. У самок про­цесс оплодотворения яйца не нарушен, но раз-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

вивающиеся патологические изменения в мат­ке, дегенерация эмбриональной сосудистой сис­темы приводят к внутриутробной гибели плода. У самцов происходит атрофия семенников с де­генерацией сперматогенных клеток, приводящая к полной или частичной стерильности. Наряду с этим отмечаются дистрофия скелетных и глад­ких мышц, миокарда (фрагментация мышечных волокон, микронекрозы, деструкция митохонд­рий, нарушение образования креатинфосфата); гипотонус, резкое органичение подвижности животных; жировое перерождение печени; эн-цефаломаляция, демиелинизация и глиоз в спин­ном мозге, атаксия, гипорефлексия, дизартрия, параличи конечностей.

Витамин Е депонируется в организме, поэто­му признаки его недостаточности у человека об­наруживаются редко, за исключением населения тех стран, где растительные жиры (основные источники витамина в пище человека) почти не используются для питания. Уменьшение содер­жания витамина Е в сыворотке крови отмечает­ся при недостаточности питания, нарушении всасывания (муковисцидоз, атрезия желчных протоков, стеаторея и др.), анемии при кваши-оркоре, гемолитической анемии у недоношен­ных, абеталипопротеинемии, отравлении неко­торыми химическими веществами (например, акронитрилом), лучевом поражении, хроничес­кой ишемической болезни сердца, злокачествен­ных новообразованиях, туберкулезе легких, не­специфических воспалительных процессах в лег­ких, ожоговой болезни, язвенной болезни же­лудка и двенадцатиперстной кишки, проведении химиотерапии (стрептомицином, тубазидом).

Основная функция токоферолов, наиболее активных природных жирорастворимых антиок-сидантов, - регуляция интенсивности свободно-радикальных реакций в клетках, выражающая­ся в ограничении скорости процессов перекис -ного окисления ненасыщенных жирных кислот в липидах биологических мембран. Токоферолы являются синергистами селена, как кофактора глутатионпероксидазы, участвующей в нейтра­лизации гидроперекисей липидов. Витамин Е защищает от перекисного окисления ненасыщен­ную боковую цепь витамина А, повышая его биологическую активность, восстанавливает ко-энзим Q, принимающий участие в окислитель­ном фосфорилировании, регулирует активность фосфолипазы А₂, участвующей в метаболизме арахидоновой кислоты - предшественницы про-

стагландинов и лейкотриенов. Регуляцию био­синтеза ферментов витамин Е осуществляет, воз­можно, на уровне транскрипции матричных РНК.

Витамин Е, являясь антиоксидантом, стаби­лизирует клеточные мембраны и обеспечивает нормальное течение биохимических процессов, поэтому недостаточное содержание токоферо­лов в организме приводит к формированию раз­личных проявлений так называемой мембран­ной патологии. Токоферолы реагируют с актив­ными формами кислорода (гася центры инициа­ции свободнорадикальных процессов), свободны­ми радикалами ненасыщенных жирных кислот и их перекисями, обезвреживая их (обрывая уже инициированную цепную реакцию ПОЛ или за­медляя ее), свободными жирными кислотами, повышение содержания которых рассматривает­ся как патогенетический механизм повреждения клеточных структур, в частности скелетных и сердечной мышц. Мембраностабилизирующее действие токоферолов обусловлено также их спо­собностью предохранять от окисления SH-rpyn-пы мембранных белков, в том числе ферментов, и образовывать в качестве структурного компо­нента мембран гидрофобные комплексы с нена­сыщенными жирными кислотами, защищая мем­браны от окисления.

Недостаточность токоферолов проявляется разнообразными симптомами, связанными со структурно-функциональными нарушениями мембран: гемолитическая анемия у недоношен­ных детей, атрофия семенников и бесплодие, рассасывание плода на ранних сроках беремен­ности, мышечная дистрофия, развитие морфо­логических изменений в клетках паренхиматоз­ных и эндокринных органов, сопровождающих­ся нарушением их функций (гибель клеток сли­зистой оболочки кишечника, появление участ­ков некроза в печени, ткани мозга, особенно мозжечка, щитовидной железе и др.). При недо­статке витамина Е наиболее выраженно повреж­даются клетки быстро пролиферирующих тка­ней (зародышевые ткани, гемопоэтические клет­ки, сперматогенный эпителий, гепатоциты, сли­зистая оболочка кишечника, эндокринные орга­ны), в которых осуществляется интенсивный мембраногенез, сопровождающийся снижением антиоксидантных резервов, а также клетки, в которых интенсивно образуются активные фор­мы кислорода (нейроны и миоциты). Непосред­ственная причина мышечной дистрофии - выс-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

вобождение лизосомальных гидролаз, связанное, возможно, с нарушением обмена полиненасыщен­ных жирных кислот в лизосомальных мембра­нах.

Недостаток витамина Е сопровождается сни­жением содержания иммуноглобулина Е и ко­личества Т- и В-лимфоцитов в периферической крови. Токоферолы участвуют в синтезе нукле­иновых кислот, гема микросомальных цитохро-мов и других гемсодержащих белков. При недо­статочности витамина Е происходит снижение интенсивности тканевого дыхания, что объясня­ется влиянием а-токоферола на синтез убихино-на и его участием в предохранении сульфгид-рильных групп белков от окисления. При дефи­ците витамина Е снижается активность фермент­ных систем, функционально связанных с мемб­ранами клеток, содержание в тканях креатин-фосфата и АТФ. Дефицит токоферолов сопровож­дается нарушением образования тромбоксанов и простациклинов (за счет торможения накапли­вающимися перекисями активности простаглан-динсинтазы) и снижением кальцийтранспорти-рующей способности микросомальной фракции клеток.

Гиповитаминоз Е возможен при наследствен­ной абеталипопротеинемии в связи с нарушени­ем транспорта витамина.

Симптомы гипервитаминоза Е у животных сходны с симптомами гиповитаминоза Е (пора­жение скелетных мышц, семенников, размягче­ние мозга). Ранние признаки интоксикации ви­тамином Е у человека - резкое повышение со­держания его в сыворотке крови и преходящая креатинурия. При значительной передозировке витамина наблюдаются замедление активации протромбиназы, тромбоцитопатии, гипокоагуля-ция, геморрагии, гипогликемия, диспепсия, го­ловная боль, слабость, повышенная мышечная утомляемость, мышечные судороги. Избыток токоферолов может активировать ПОЛ, так как эти соединения способны образовывать свобод­ные радикалы.

Источниками витамина Е для человека явля­ются растительные масла (подсолнечное, хлоп­ковое, кукурузное и др.), а также салат, капуста и семена злаков; из продуктов животного про­исхождения витамин Е содержится в мясе, сли­вочном масле, яичном желтке и др. Суточная потребность в витамине Е составляет около 5 мг.

Витамины группы К

К витаминам группы К (нафтохиноны, анти­геморрагический фактор) относятся витамины К, (филлохинон) и К₂ (менахинон). Активные ме­таболиты нафтохинонов, возможно, представля­ют собой их гидрохиноновые производные.

Авитаминоз К у человека встречается нечас­то, так как смешанная пища довольно богата витамином, который, кроме того, синтезируется микрофлорой кишечника. Витамин К-дефицит-ные состояния могут быть вызваны подавлени­ем кишечной микрофлоры антибиотиками и сульфаниламидами, недостаточным поступлени­ем витамина с пищей, нарушением всасывания жиров, в том числе жирорастворимых витами­нов (энтерит, недостаток желчи при циррозе, механической желтухе), а также нерациональ­ным лечением тромбозов и эмболии антикоагу­лянтами кумаринового ряда, являющимися ан­тивитаминами К.

К-витаминная недостаточность проявляется снижением содержания в крови активных фак­торов свертывания крови II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса) и X (фак­тор Стюарта - Прауэра), вследствие чего удлиня­ется время свертывания крови, тромбопластино-вое и протромбиновое время, снижается протром-биновый индекс, в плазме накапливаются некар-боксилированные предшественники факторов свертывания. При снижении протромбинового индекса ниже 35% развиваются геморрагичес­кие явления вплоть до обильных кровотечений, в первую очередь в областях тела, подвергших­ся травмам (операционные раны, ушибы, гема­томы в области пункции вен и т.п.), а также самопроизвольные паренхиматозные и капилляр­ные кровотечения. При более глубокой гипопро-тромбинемии развивается тяжелый геморраги­ческий диатез с гематурией, наличием крови в рвотных массах, гематомами в различных обла­стях тела, гемартрозом и т.д. Недостаточность витамина К у недоношенных детей, особенно подвергшихся асфиксии в родах, проявляется кровоизлияниями в желудочно-кишечном трак­те, меленой, носовыми и небными кровотечени­ями, кровотечениями из культи пуповины. Без лечения погибает около 30% заболевших. При летальных исходах обнаруживают кровоизлия­ния в надпочечниках, печени, мозге, легких и других органах. Низкое содержание витамин К-зависимых факторов свертывания у новорож-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

денных связано с отсутствием в первую неделю жизни в кишечнике микрофлоры, небольшим запасом витамина в печени и недостаточным содержанием витамина К в женском молоке.

Витамин К принимает участие в посттранс­ляционной модификации в печени белков, уча­ствующих в сложном процессе свертывания кро­ви: факторов И, VII, IX и X, что обеспечивает их физиологическую активность, а также влия­ет на состояние эндотелия кровеносных сосудов. Посттрансляционная модификация белков свер­тывания крови, требующая наличия витамина К, заключается в у-карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в их молекулах при уча­стии у-глутамилкарбоксилазы. Витамин К фун­кционирует в качестве кофактора карбоксили-рования. Предположительно его роль сводится либо к транспорту ионов НС0₃", включающихся в у-положение остатков глутаминовой кислоты, либо к активации водорода у-углеродного атома глутаминовой кислоты, либо к активации у-глу­тамилкарбоксилазы. Постсинтетическое карбок-силирование остатков глутаминовой кислоты необходимо для оптимального связывания фак­торами свертывания крови ионов Ca^2t, посред­ством которого осуществляется прикрепление Зелков к полианионным поверхностям, что дает им возможность выполнять прокоагулянтные функции. Витамин К участвует также в карбок-силировании неколлагеновых белков костей, почечных белков, антитромботических белков С и S. Витамин К необходим для кальцификации. гтеоидной матрицы. Витамин К-зависимые Са~' -связывающие белки участвуют в почечной реаб-сорбции Ca^2t. Дефицит витамина К может вы­зывать изменение агрегационной активности эритроцитов, связанное с дестабилизацией эрит-роцитарных мембран.

Повышенная дозировка витаминов К₁ и К., вызывает у животных снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов и в 1,5 -2 раза повышает содержание протромбина в кро­ви; у людей обнаружено преходящее повыше­ние свертывания крови. Гемолиз эритроцитов связан с повышением содержания метгемогло-5ина. Передозировка витамина К у новорожден­ных (и особенно недоношенных) детей может вызвать гемолитическую анемию, гепатоцеллю-иврное поражение и ядерную желтуху вследствие ■овышенного содержания билирубина в крови. Водорастворимые аналоги витамина К при пере-

дозировке вызывают гемолитическую анемию и поражение печени.

К растительным продуктам, богатым витами­ном К, относятся капуста, шпинат, салат, тык­ва, зеленые томаты, арахисовое масло, ягоды рябины и т.д. В животных продуктах, кроме печени свиньи, он почти нигде не содержится. Суточная потребность в витамине К точно не установлена, поскольку он синтезируется мик­роорганизмами кишечника (до 1,5 мг в сутки); считается достаточным количество 1 мг.

11.3.2. Водорастворимые витамины Витамин С

Необходимым пищевым фактором для чело­века, обезьян, морских свинок, некоторых птиц и рыб является витамин С (аскорбиновая кисло­та, антискорбутный, антицинготный фактор), отсутствие которого в рационе в течение даже короткого периода времени приводит к тяжелым последствиям для организма. Все другие живот­ные не нуждаются в пищевом витамине С, по­скольку у них он синтезируется в печени из глю­козы.

Аскорбиновая кислота активно всасывается в тощей кишке, формы гиповитаминоза С, выз­ванные нарушением ее абсорбции, неизвестны. Недостаточное поступление в организм вита­мина С вызывает развитие скорбута, цинги -болезни, сопутствующей человечеству на протя­жении всей его истории.

К основным симптомам С-витаминной недо­статочности относятся: ломкость кровеносных сосудов, общая слабость, апатия, повышенная утомляемость; снижение аппетита, задержка роста; восприимчивость к инфекциям,, анемия; ослабление фиксации зубов в лунках, геморра­гический парадонтит с гингивитом. При тяже­лой цинге развивается некротический процесс в области зева, мягкого неба, пищевода, челюст­ных костей. Поражения кровеносных сосудов служат причиной мелких точечных кровоизли­яний под кожу (петехий), сопровождающихся перифолликулярным гиперкератозом с характер­ными папулами, имеющими кровяной венчик. Крупные подкожные экхимозы при тяжелой цинге могут изъязвляться. Отмечаются крово­течения и кровоизлияния в слизистых и сероз­ных оболочках и внутренних органах, кровоиз­лияния в толщу мышц (преимущественно икро­ножных и бедра), в оболочки периферических

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

нервов, между фасциями и вокруг сухожильных влагалищ. Ослабевает прикрепление надкостни­цы к костям, наблюдаются поднадкостничные кровоизлияния, субпериостальные переломы, серозный и серозно-геморрагический выпот в суставы, преимущественно коленные. Развива­ются одышка, сердцебиение, ослабление сердеч­ного толчка, увеличение поперечника сердца. Возможны увеличение селезенки, жировая ин­фильтрация печени. Угнетена моторная и сек­реторная деятельность желудка и кишечника. Терминальная стадия скорбута сопровождается кахексией, контрактурами, внутричерепными кровоизлияниями, возможен летальный исход.

У детей раннего возраста скорбут проявляет­ся в виде болезни Меллера - Барлоу. Наруше­ние остеогенеза приводит к деформации груд­ной клетки с образованием болезненных цингот­ных «четок» в местах перехода хрящевой части ребра в костную, искривлению трубчатых кос­тей нижних конечностей. В тяжелых случаях отмечаются геморрагический выпот в полости голеностопных и коленных суставов, отек голе­ней. Наблюдаются длительный субфебрилитет, болезненность конечностей при движении, при-пухание диафизов, отслойка надкостницы с под-надкостничными гематомами, позже обызвеств-ляющимися. Изменения в костях и кровоизлия­ния в костный мозг приводят к нарушению ге-мопоэза.

Витамин С участвует в реакциях гидрокси-лирования триптофана (синтез серотонина), ди-оксифенилаланина (образование норадреналина), оксифенилпирувата (синтез гомогентизиновой кислоты), стероидов (синтез кортикостероидов), Р-бутиробетаина (синтез карнитина). Активируя пролилгидроксилазу и лизилгидроксилазу, он обеспечивает гидроксилирование остатков про­лива и лизина в проколлагене (образование кол­лагена). Кроме того, аскорбиновая кислота уча­ствует в обмене железа, обеспечивая переход трехвалентного железа в двухвалентное в кишеч­нике и тем самым облегчая его всасывание, а также высвобождая железо из трансферрина в крови, что ускоряет его поступление в ткани. Аскорбиновая и дегидроаскорбиновая кислоты, составляя окислительно-восстановительную си­стему, участвуют в окислительно-восстановитель­ных реакциях. Витамин С в зависимости от дозы может выступать в роли антиоксиданта или про-оксиданта. Антиокислительные эффекты вита­мина проявляются нейтрализацией активных

кислородсодержащих радикалов, реактивацией витамина Е, предохранением от окисления SH-групп белков, в том числе ферментов. Аскор­биновая кислота принимает участие в окисли­тельном распаде тирозина и гемоглобина, акти­вации гексокиназы.

Геморрагические явления и специфические изменения в костной и хрящевой тканях при недостаточности витамина С вызваны наруше­ниями постсинтетической модификации колла­гена и изменениями в синтезе гликозаминогли-канов (хондроитинсульфатов и гиалуроновой кислоты). Наиболее сильно поражается колла­ген базальных мембран кровеносных сосудов, насыщенный гидроксипролиновыми остатками. Молекулы тропоколлагена, в которых не под­верглись гидроксилированию пролиновые и ли-зиновые остатки, не имеют достаточной меха­нической прочности и легко расщепляются кол-лагеназами. Клиническая картина цинги опре­деляется также нарушениями со стороны эндок­ринной системы (гипофункция надпочечников), иммуной системы (снижение выработки антител лимфоцитами и продукции защитных белков нейтрофилами), усилением распада и торможе­нием синтеза белков, снижением активности гек­сокиназы. Гипохромная анемия при скорбуте может быть связана со снижением всасывания железа и повышенной кровоточивостью. Гипо­витаминоз С сопровождается, как правило, де­фицитом витамина Р, что усугубляет наруше­ния сосудистой проницаемости.

В больших количествах витамин С содержит­ся в продуктах растительного происхождения: перце, салате, капусте, хрене, укропе, ягодах рябины, черной смородины, цитрусовых и т.д. Картофель относится к основным повседневным источникам витамина С. Из непищевых источ­ников витамином С богаты шиповник, хвоя, листья черной смородины, экстракты из кото­рых могут полностью удовлетворить потребность организма. Суточная потребность в витамине С для человека составляет 50 - 100 мг, она возрас­тает при физической и нервно-психической на­грузке, пребывании в условиях низкой и высо­кой температуры, при облучении, курении, бе­ременности и лактации, инфекционных заболе­ваниях, хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при приеме антибиотиков и сульфаниламидов.

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Витамин В₁

Авитаминоз В,, проявляющийся заболевани­ем бери-бери, ранее широко распространенный в странах Дальнего Востока, сейчас встречается значительно реже. Различают несколько клини­ческих типов недостаточности витамина В₍ (ти­амина, антиневритного фактора): сухую (поли-невритную, паралитическую) форму, протекаю­щую с преобладанием неврологических пораже­ний (парезы, параличи) (рис. 76,77); отечную - с преимущественным поражением сердечно-сосу­дистой системы, хотя явления полиневрита при ней также отмечаются, и остро протекающую кардиальную форму болезни, нередко приводя­щую к летальному исходу в результате разви­тия острой сердечной недостаточности. Зачастую в клинике наблюдаются частичные взаимопере­ходы форм заболевания. Бери-бери у человека нередко представляет собой полиавитаминоз, при котором организм испытывает недостаток так­же в витаминах В₂, В₆, РР, С и др.

При отсутствии или недостаточности тиами­на клинические симптомы преимущественно связаны с нарушениями деятельности нервной и сердечно-сосудистой систем, а также секретор­ной и моторной функций пищеварительного тракта. Со стороны периферической нервной системы наблюдается симптоматика распростра­ненного дегенеративного демиелинизирующего полиневрита с преимущественными поражени­ями нервов нижних конечностей, выражающа­яся в расстройстве чувствительности и болях по ходу нервов. Возможно развитие контрактур, параличей нижних, а затем и верхних конечно­стей. Отмечаются изменения в психике: потеря памяти на недавние события, галлюцинации, фобические неврозы, снижение интеллекта. На­рушения деятельности сердечно-сосудистой сис­темы проявляются одышкой, сердцебиением, бо­лями в области сердца, отеками.

Вторичные гиповитаминозы B_t могут возни­кать в случае повышенного расхода витамина при обычном его поступлении с пищей (тирео­токсикоз, избыток углеводов в диете), а также при нарушении процессов всасывания из желу­дочно-кишечного тракта, усиленном выведении витамина после длительного применения диуре­тических средств, ослаблении процессов ткане­вого фосфорилирования тиамина. Синдром Вер-нике - Корсакова (форма тиаминовой недоста­точности, развивающаяся у алкоголиков) харак-

теризуется энцефалопатией Вернике (мозжечко­вая атаксия, судороги, арефлексия, нистагм, де­зориентация, спутанность сознания, паралич глазных мышц) и корсаковским психозом (не­способность усваивать информацию, ретроград­ная амнезия, дезориентировка во времени и про­странстве, слабая способность сосредоточивать­ся, болтливость, иногда эйфория).

Модель бери-бери была получена на курицах (модель X. Эйкмана), голубях и лисицах (пара­лич Частека).

Молекулярной основой обменных нарушений, наблюдаемых при развитии В^гиповитаминоза, является снижение функциональной активнос­ти тиаминзависимых ферментов, занимающих ключевое положение в клеточном метаболизме (рис. 78). Тиаминдифосфат (тиаминпирофосфат) - коферментная форма витамина В, - входит в состав пируват- и а-кетоглутаратдегидрогеназ-ных ферментативных комплексов, катализиру­ющих окислительное декарбоксилирование пи-ровиноградной и а-кетоглутаровой кислот. Аце-тил-КоА, образующийся в результате окислитель­ного декарбоксилирования пировиноградной кислоты, либо попадает в цикл трикарбоновых кислот, где происходит его полное окисление с образованием С0₂, Н₂0 и АТФ, в том числе в

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

цепи переноса электронов, либо принимает уча­стие в синтезе холестерина, фосфолипидов, жир­ных и желчных кислот, ацетилхолина и стеро­идных гормонов, а-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс, катализирующий окислительное де-карбоксилирование а-кетоглутаровой кислоты, является звеном цикла трикарбоновых кислот, обеспечивающего окисление продуктов расщеп­ления белков, жиров и углеводов. Транскетола-за (ключевой фермент пентозофосфатного пути окисления углеводов), в состав которой входит тиаминдифосфат, участвует в переносе гликоль-альдегидного радикала от кетосахаров на альдо-сахара. Нормальное функционирование пентоз-ного цикла, являющегося основным источником НАДФН₂ и рибозо-5-фосфата, представляет со­бой необходимое условие для осуществления биосинтеза нуклеиновых кислот, белков и ли­пидов. Тиаминдифосфат также участвует в окис­лительном декарбоксилировании а-кетокислот, образующихся из аминокислот с разветвленной боковой цепью, что играет важную роль в про­цессах катаболизма белка.

Наряду с алиментарной недостаточностью витамина Bj известны заболевания, обусловлен-

ные врожденными нарушениями обмена и фун­кций витамина: подострая некротизирующаг энцефаломиелопатия, или болезнь Лея, при ко­торой нарушено образование коферментной фор­мы витамина в мозговой ткани; перемежающая­ся атаксия, обусловленная врожденным дефек­том пируватдегидрогеназного ферментативного комплекса; тиаминзависимая форма болезнн «моча с запахом кленового сиропа», связанная с дефектом системы окислительного декарбокси-лирования разветвленных кетокислот.

При авитаминозе В, в крови и тканях проис­ходит накопление а-кетокислот, пентозосахаров, с мочой в повышенных количествах выделяют­ся аминокислоты и креатин. Нарушение окис­лительного декарбоксилирования приводит к накоплению пирувата и его недоокисленных метаболитов, оказывающих токсическое действие на ЦНС. Развиваются метаболический ацидоз, гипоэнергетические состояния в связи с нару­шением метаболизма углеводов, нарушается ра­бота ионных насосов нервных и мышечных к."(ток, в том числе кардиомиоцитов. В связи с ■ что для получения энергии организм начинает использовать больше белков и жиров, нарушж-

Аминокислоты | Оксалоацетат ц_ИТрат
ЦТК 1

Сукцинил-КоА а-кетоглутарат

Белки НАДН₂

------------ 2--------- )

АТФ

Рис. 78. Нарушения синтеза нуклеиновых кислот, белков, липидов, ацетилхолина, образования АТФ при гиповитаминозе В,: 1 - дефицит пируватдегидрогеназы; 2 - дефицит а-кетоглутаратдегидрогеназы; 3 - деф»-¹

цит транскетолазы (по В.Б. Спиричеву, 1977)

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕСС^

ется синтез жирных кислот, ацетилирование холина, превращение углеводов в жиры, разви­вается отрицательный азотистый баланс.

В токсичных дозах витамин Bj угнетает фер­менты холинэстеразу и гистаминазу, вызывает дегрануляцию тучных клеток и острую аллер­гическую реакцию. Возможны кровоизлияния в кишечник, отек легких, судороги. Наиболее тя­желая реакция - анафилактический шок с поте­рей сознания, коллапсом и даже смертельным исходом. Развитие аллергических реакций мо­жет быть связано не только с величиной дозы витамина В,, но и с повышенной чувствительно­стью некоторых людей к тиамину.

Основное количество витамина В_х человек получает с растительной пищей. Много витами­на В, содержится в дрожжах, пшеничном хлебе из муки грубого помола, оболочке и зародышах семян хлебных злаков, сое, фасоли, горохе, мень­ше - в картофеле, моркови, капусте. Из продук­тов животного происхождения наиболее богаты витамином В₁ печень, почки, мозг. Некоторые бактерии, населяющие кишечник животных, способны синтезировать витамин В,. Норма су­точного потребления тиамина для взрослого че­ловека составляет от 1,2 до 2,2 мг.

Витамин В₂

Дефицит витамина В₂ (рибофлавина, вита­мина роста) может быть вызван как недостаточ­ным поступлением его с пищей, так и наруше­нием всасывания витамина, связанным с инги-бирующим действием на флавокиназу ряда ле­карственных препаратов (адриамицин, антидеп­рессанты и др.).

Острый арибофлавиноз, развивающийся при полном отсутствии витамина в пище у человека и животных, характеризуется внезапным разви­тием коматозного состояния и быстро наступаю­щей гибелью. Недостаток рибофлавина у живот­ных вызывает поражения кожных покровов (об­лысение, дерматиты с шелушением кожи и по­явлением эрозий), глаз (кератиты, катаракты), развитие гипохромной анемии. У собак отмеча­ются нарушение координации движений, а так­же процессов высшей нервной деятельности со снижением условных и безусловных рефлексов. У человека дефицит рибофлавина проявляется прежде всего хейлозом с мацерацией и трещи­нами на губах и ангулярным стоматитом (рис. 79). Могут развиваться дерматиты на носогуб-

нои складке, крыльях носа, веках и ушах, воло­систой части головы, мошонке и других частях тела. Отмечаются глосситы, сопровождающиеся чувством жжения языка, а также поражения глаз (васкуляризация роговой оболочки, блефа­риты, конъюнктивиты и кератиты); развивают­ся анемия, нервные расстройства, проявляющи­еся мышечной слабостью, жгучими болями в ногах, атаксией, гиперкинезами. Рибофлавин входит в состав флавиновых коферментов (ФМН - флавинмононуклеотид и ФАД - флавинаденин-динуклеотид), являющихся, в свою очередь, про-стетическими группами ряда ферментов, ката­лизирующих реакции дегидрирования исходно­го субстрата или промежуточного метаболита (ок-сидазы L- и D-аминокислот, глициноксидаза, ксантиноксидаза и др.); а также реакции, ха­рактеризующиеся переносом электронов и про­тонов не от исходного субстрата, а от восстанов­ленных пиридиновых коферментов. Витамин В₂, входящий в состав коферментов оксидоредуктаз, принимает участие в процессах окислительного фосфорилирования, окисления альдегидов, мо­ноаминов, пуриновых оснований, углеводов и др. При гипорибофлавинозе вследствие недостатка флавопротеинов страдают в первую очередь вы­сокоаэробные эпителии кожи и полости рта. Де­фицит рибофлавина характеризуется снижени­ем интенсивности окислительно-восстановитель­ных превращений ксантина, аминокислот, уг-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

нетением ферментов ЦТК, (3-окисления жирных кислот, дыхательной цепи митохондрий. При ги­повитаминозе В₂ снижается детоксикационная активность оксидаз печени в отношении лекар­ственных препаратов.

Из пищевых продуктов богаты рибофлавином хлеб (из муки грубого помола), семена злаков, яйца, молоко, мясо, печень, свежие овощи и др. Суточная потребность в витамине В₂ составляет 1,7 - 3,0 мг.