Лекарства, тела и доказательство

У умирающих нет ни времени, ни энергии. Мы не можем каждый раз придерживаться схемы — одна женщина, одно лекарство, одна компания.

Грасия Баффлебен

Казалось, мы вступаем в дивный новый мир точно нацеленных, менее токсичных и более эффективных комбинированных терапий.

Рассылка Общества по борьбе с раком молочной железы, 2004 г.

К лету 1993 года новости о первой фазе испытаний Сламона лесным пожаром раскатились среди пациенток с раком молочной железы, просочившись по официальным и неофициальным каналам. В приемных, процедурных и кабинетах онкологов пациентки общались между собой, описывая нерегулярные, зато небывалые результаты и ремиссии. Новостные рассылки групп поддержки подогревали лихорадку надежд и упований, разгоревшуюся вокруг герцептина. Эта пороховая бочка, набитая ожиданиями, неминуемо должна была взлететь на воздух.

Вся проблема состояла в «благотворительном применении». Her-2 -позитивный рак молочной железы — один из самых быстро прогрессирующих вариантов заболевания, и пациентки готовы были испробовать все, что сулило хоть какую-то выгоду. Активисты движения поддержки женщин, страдающих от рака молочной железы, осаждали двери «Генинтеха» с требованиями наладить выпуск лекарства для женщин с Her-2 -позитивным типом рака, которым не помогли другие методы лечения, утверждая, что больные не могут ждать, пока лекарство пройдет бесконечные тестирования и проверки, — потенциально спасительное средство необходимо немедленно. «Настоящий успех происходит лишь тогда, когда эти современные лекарства попадают в тела живых пациентов», — заявил один писатель в 1995 году.

Впрочем, для «Генинтеха» подлинным мерилом успеха были совсем иные факторы. Герцептин не получил одобрения Управления по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов; эта молекула еще не вышла из пеленок. Компании требовались образцово проведенные испытания — не просто влияние новых лекарств на пациентов, а тщательно отслеживаемое действие тщательно отслеживаемых лекарств в тщательно отслеживаемых телах во время тщательно отслеживаемых испытаний. Руководство компании настаивало, чтобы и следующая фаза испытаний герцептина, начатая в 1993 году, проводилась в столь же скромных масштабах. Число женщин, принятых в программу, свели к абсолютному минимуму: двадцать семь пациенток в центре Слоана-Кеттеринга, шестнадцать в Калифорнийском университете Сан-Франциско, тридцать девять в Лос-Анджелесе — крохотная выборка, результаты которой в «Генинтехе» собирались прослеживать со всем тщанием и на протяжении долгого времени. «Мы не обеспечиваем… участия в программе из сострадания или благотворительности», — резко заявил Курд журналистам. Большинство врачей, участвующих в испытаниях первой фазы, с ним согласились. «Если делать исключения и отклоняться от протокола, — сказал Дебу Трипати, один из руководителей испытаний в Сан-Франциско, — то мы получим массу пациентов, результаты которых совершенно не помогают понять, работает лекарство на самом деле или нет, что задерживает препарат на пути к общему доступу».

За пределами уединенных лабораторий «Генинтеха» разразилась настоящая буря. Сан-Франциско не остался в стороне от противоречия между благотворительным применением и тщательным исследованием. В конце 1980-х годов, когда в городе бушевала эпидемия СПИДа, а в знаменитое отделение 5В поступали десятки пациентов, гомосексуалисты объединились в группы поддержки по образцу движения «Действуй!» и требовали скорейшего доступа к лекарствам, в том числе и путем программ благотворительного применения. Активисты движения за права женщин, больных раком молочной железы, видели в прежних битвах отзвуки своей нынешней борьбы. «Почему умирающие женщины должны так отчаянно сражаться ради доступа к экспериментальному лекарству, которое может их спасти? — гласила одна из новостных рассылок. — Активисты движения за права больных СПИДом вот уже много лет договариваются с фармацевтическими компаниями и Управлением по контролю качества лекарств о том, чтобы получать новые лекарства от ВИЧ, находящиеся в стадии клинических испытаний. Женщины с метастазирующим раком молочной железы, которым не помогли стандартные методы лечения, должны знать о программах благотворительного применения экспериментальных лекарств и иметь к этим программам доступ».

Или, как выразился еще один автор: «Научная неопределенность — не оправдание для бездействия… Мы не можем ждать доказательств!»

Одной из тех, кто не может ждать доказательств, была Марти Нельсон — открытая и общительная брюнетка, врач-гинеколог из Калифорнии. Она обнаружила злокачественное образование у себя в груди в 1987 году, когда ей исполнилось тридцать три года. Ей сделали мастэктомию, потом она прошла множественные курсы химиотерапии и наконец вернулась к своим пациентам в Сан-Франциско. Опухоль исчезла. Шрамы зарубцевались. Нельсон думала, что выздоровела.

В 1993 году, через шесть лет после первой операции, Нельсон заметила, что шрам на груди начал отвердевать. Изначально она не придала этому значения, однако затвердевшая полоска ткани означала возвращение рака молочной железы, коварно прокравшегося вдоль рубцов и расцветшего маленькими образованиями в груди. Нельсон, одержимо отслеживавшая медицинскую литературу о раке молочной железы, слышала о Her-2. Прозорливо рассудив, что ее опухоль может оказаться Her-2- положительной, она попыталась отдать образец своей опухолевой ткани на анализ.

Однако вскоре Нельсон обнаружила, что обитает в кошмаре Кафки. Ее страховая компания утверждала: поскольку герцептин является экспериментальным средством, тестировать опухоль Нельсон на активность Her-2 не имеет смысла. «Генинтех» стоял на том, что без подтверждения статуса Her-2 никакого герцептина Марти не получит.

Летом 1993 года, когда рак Нельсон прогрессировал со дня на день, рассылая метастазы в легкие и костный мозг, борьба приняла политический оборот. Нельсон связалась с местной организацией в поддержку жертв рака молочной железы, прося помочь ей передать образцы опухоли на анализ и получить герцептин в рамках программы благотворительного применения. Действуя через сеть активистов, организация поддержки попросила несколько лабораторий в Сан-Франциско и окрестностях проверить опухоль Нельсон на активность Her-2. В октябре 1994 года это сделали при Университете Сан-Франциско. Результат оказался крайне положительным: Нельсон была идеальной кандидатурой на лечение герцептином. К сожалению, новость пришла слишком поздно. Через девять дней, все еще дожидаясь одобрения «Генинтеха» на выдачу герцептина, Марти Нельсон впала в кому и умерла. Ей был сорок один год.

* * *

Для активистов движения за права больных раком молочной железы смерть Нельсон стала переломным событием. Отчаявшиеся активистки 5 декабря 1994 года в ярости ворвались на кампус «Генинтеха» и устроили там «похоронную процессию» из пятнадцати машин, размахивая плакатами, на которых была изображена Нельсон после химиотерапии, с замотанной тюрбаном головой, незадолго до смерти. Активистки шумели, гудели автомобильными сиренами, разъезжали по аккуратным газонам кампуса. Одна из наиболее выдающихся активисток движения, Грасия Баффлебен, медсестра, сама больная раком молочной железы, припарковала машину перед одним из главных зданий и приковала себя к рулю. Из какой-то лаборатории выскочил разъяренный исследователь. «Я ученый! — завопил он. — Я работаю над лекарством от СПИДа. Зачем вы сюда пришли? Вы слишком шумите!» Этот эпизод воплотил в себе зияющую пропасть между учеными и больными.

Похороны Марти Нельсон заставили компанию «Генинтех» осознать новую реальность. Ярость общественности, нарастая и нарастая, грозила обернуться катастрофой для компании. Не в силах унять активистов, компания была вынуждена присоединиться к ним. Даже Курд ворчливо признал, что это «крепкая организация и действует в правильном направлении».

Таким образом, в 1995 году делегация ученых и руководителей «Генинтеха» вылетела в Вашингтон на встречу с Фрэнсис Виско, председателем Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы, надеясь использовать коалицию в качестве посредника между компанией и группой местных активистов Сан-Франциско. Прагматичная, обаятельная и предприимчивая Виско почти десять лет провела на бурной политической арене проблем, связанных с раком молочной железы. Ей, юристу по образованию, было что предложить «Генинтеху», но на одном непременном условии: компания обеспечит программу широкого доступа к герцептину. Эта программа должна была позволять онкологам лечить пациенток герцептином помимо клинических испытаний. Взамен Национальная коалиция брала на себя роль посредника между «Генинтехом» и ожесточенным сообществом враждебно настроенных местных больных. Виско предложила свою кандидатуру в комитет по третьей фазе испытаний лекарства и помощь в наборе пациенток через обширную сеть активистов коалиции. Руководители компании «Генинтех» наконец-то уяснили, что следует проводить испытания не на больных, а вместе с больными. Со временем компания перевела программу благотворительного применения герцептина в режим лотереи: женщины подавали заявки на участие в этой лотерее и выигрывали право на лечение, тем самым избавляя «Генинтех» от этических сложностей, связанных с принятием решений.

Сложился весьма непростой треугольник действующих сил — академические исследователи, фармацевтическая промышленность и защитники прав пациентов, — объединенных вокруг одной и той же смертельной болезни. Следующая фаза испытаний включала в себя крупномасштабное рандомизированное исследование на тысячах женщин с метастазирующим Her-2- положительным раком — сравнение действия герцептина и плацебо. Используя огромнейшую сеть подписчиков Национальной коалиции, Виско разослала письма пациенткам по всей стране. Кей Дикерсин, член коалиции, эпидемиолог, вступила в комитет по мониторингу данных испытания, подчеркивая тем самым новое сотрудничество «Генинтеха» и Национальной коалиции — академической медицины и борцами за права больных. Руководила испытаниями звездная команда онкологов: Ларри Нортон из центра Слоана-Кеттеринга, Карен Энтман из Колумбийского университета, Дэниел Хейз из Гарварда и, разумеется, Сламон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

В 1995 году при содействии этих сил компания «Генинтех» начала проведение трех независимых друг от друга испытаний третьей фазы для проверки действия герцептина. Самым важным из них стало рандомизированное испытание с кодом 648, в котором сравнивалась эффективность лечения пациенток, у которых был недавно диагностирован метастазирующий рак молочной железы, при помощи стандартной химиотерапии или при помощи химиотерапии в сочетании с герцептином. Испытание проводилось в ста пятидесяти онкологических центрах по всему миру, в нем приняли участие четыреста шестьдесят девять женщин, а обошлось оно компании в пятнадцать миллионов долларов.

В мае 1998 года восемнадцать тысяч онкологов съехались в Лос-Анджелес принять участие в тридцать четвертой встрече Американского общества клинической онкологии, на котором компания «Генинтех» собиралась обнародовать результаты испытаний герцептина, в том числе и испытания 648. В воскресенье 17 мая, на третий день встречи, взволнованная многотысячная публика набилась в душный центральный конференц-зал центра, где проводилась специальная сессия, посвященная роли гена Her-2/neu при раке молочной железы. Доклад Сламона стоял в программе последним. Он поднялся на трибуну сгустком нервной энергии, характерным жестом подергивая усы.

Презентации результатов клинических испытаний на подобных конференциях обычно проходят чинно, под мелькание сине-белых слайдов, иллюстрирующих основной смысл доклада при помощи кривых выживаемости и статистического анализа. Однако Сламон, наслаждаясь моментом, начал не с чисел и статистических данных, а с полученных одним из его студентов в 1987 году сорока девяти размытых полосок на геле. Онкологи перестали лихорадочно строчить ручками по бумаге. Репортеры сощурились, разглядывая полоски.

Сламон напомнил аудитории, что этот гель идентифицировал ген, известный только как изолированный, амплифицированный сигнал у некоторой части больных раком молочной железы. Наука о нем ничего не знала — ни истории, ни функции, ни механизма. Этим полоскам на геле Сламон посвятил самые значительные годы своей научной карьеры. К нему присоединились и другие: Ульрих, Шепард, Картер, Ботштейн, Левинсон, Виско, борцы за права больных, главы фармацевтической промышленности, врачи-клиницисты и компания «Генинтех». Результаты, объявленные в этот вечер, стали плодами многолетнего исследования. Затем Сламон напомнил всем собравшимся о причудливой и негладкой истории нового лекарства.

Перед тем как объявить результаты испытаний, Сламон выдержал театральную паузу. В ключевом испытании 648 стандартную химиотерапию (либо адриамицин с цитоксаном, либо таксол) получали четыреста шестьдесят девять женщин. Они были случайным образом разделены на две группы: первой группе, помимо стандартных лекарств, вводился еще и герцептин, а второй — плацебо. Группа, получавшая герцептин, продемонстрировала явственно лучшие показатели по всем возможным поддающимся исчислению параметрам. Уровень ответа на стандартную химиотерапию взлетел на сто пятьдесят процентов. Уменьшение опухолей наблюдалось у половины женщин, принимавших герцептин, и только у трети женщин, получавших стандартное лечение. Развитие болезни задерживалось на срок от четырех до семи месяцев. У пациенток, опухоли которых оказались устойчивыми к стандартной схеме «адриамицин плюс цитоксан», преимущества герцептина проявлялись еще явственнее: сочетание герцептина и таксола увеличивало уровень ответа на лечение почти на пятьдесят процентов, совершенно неслыханный результат для клинических испытаний последнего времени. Уровень выживаемости подчинялся все тем же закономерностям. Женщины, получавшие лечение герцептином, жили на четыре-пять месяцев дольше, чем пациентки контрольной группы.

Иные из этих достижений сами по себе могут показаться незначительными — продление жизни всего на четыре месяца. Но ведь женщины, допущенные к испытанию, находились на последних стадиях метастазирующего рака, не поддавшегося тяжкому лечению стандартными методами и устойчивого к лекарствам. Все пациентки были больны самыми худшими, самыми агрессивными формами рака молочной железы. Это типичная схема: в клинической онкологии испытания чаще всего начинаются с самых тяжелых и не поддающихся лечению случаев, когда даже небольшое преимущество в результате оправдывает риск. Подлинная величина эффективности герцептина должна была выражаться в лечении первичных пациенток — женщин с диагностированными ранними стадиями рака молочной железы, никогда прежде не проходивших никакого лечения.

В 2003 году стартовали два огромных многонациональных испытания с целью проверить эффективность герцептина на нелеченых больных с ранними стадиями болезни. В одном из этих исследований герцептин увеличивал четырехлетнюю выживаемость больных на восемнадцать процентов по сравнению с плацебо. Второе исследование, хотя его и приостановили, продемонстрировало столь же масштабный эффект. В целом же по итогам этих испытаний было показано, что общая выживаемость женщин, проходивших лечение герцептином, выросла на тридцать три процента — беспрецедентная величина в истории химиотерапии Her-2- положительного рака. «Результаты, — писал один онколог, — просто ошеломляют… они носят не эволюционный, а революционный характер. Рациональное развитие молекулярной целевой терапии подсказывает направление к дальнейшему улучшению результатов в лечении рака молочной железы. Несомненно, будут найдены новые мишени и новые агенты».

* * *

Вечером 17 мая 1998 года, после того как Сламон объявил потрясенной аудитории результаты испытания 648, компания «Генинтех» устроила грандиозный прием в «Голливуд-террас», лос-анджелесском ресторане под открытым небом. Вина лились рекой, беседы текли легко и непринужденно. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств рассмотрело данные трех испытаний герцептина, включая исследование Сламона, и теперь было готово в кратчайшие сроки одобрить препарат. Это была горькая посмертная победа Марти Нельсон: лекарство, которое могло бы спасти ей жизнь, стало доступно всем больным, а не придерживалось для клинических испытаний или благотворительного применения.

«Компания, — писал журналист Роберт Базелл, — пригласила всех исследователей, равно как большинство участников группы, работавшей с Her-2 в „Генинтехе“. Пришли и борцы за права больных: Мэрилин Макгрегор и Боб Ирвин (муж Марти Нельсон) из Сан-Франциско и Фрэнсис Виско из Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы».

Вечер был ясен и красив. «Теплое мерцание закатного солнца над долиной Сан-Фернандо задало тон празднику. Все собравшиеся отмечали небывалый успех. Будет спасено немало женщин, будут сколочены немалые состояния».

И только одного человека не хватало на этом празднике — Дэнниса Сламона. Проведя вечер в обществе онкологов за планированием следующей фазы испытаний герцептина, он сел в свой старенький «ниссан» и уехал домой.

Date: 2015-11-13; view: 479; Нарушение авторских прав