Канцерогенез. Под канцерогенезом понимают внутренние реакции в ор­ганизме, возникающие под влиянием факторов внешней сре­ды (этиология) и приводящие к развитию

Под канцерогенезом понимают внутренние реакции в ор­ганизме, возникающие под влиянием факторов внешней сре­ды (этиология) и приводящие к развитию злокачественной опухоли.

Термин «патогенез» для ""возникновения опухоли не под­ходит. Он характеризует только одну часть (patior - стра­дание) процесса дезинтеграции, но не охватывает процесса репарации, т. е. саногенные реакции, противодействующие возникновению и распространению злокачественной опухоли.

Канцерогенез в настоящее время рассматривают на трех уровнях: клетка, орган и организм.

Канцерогенез на уровне клетки.

Не все клетки одинаково реагируют на канцерогенные вещества. В связи с этим их делят на 2 группы: интермитотические и постмитотические.

В интермитотических клетках осуществляется физиологи­ческий цикл митотического деления. Они имеют свойкамбий,из которого появляется новая клетка. Клетка эта имеет свой определенный жизненный цикл развития от нескольких дней (лимфоциты, зрелые герминтативные элементы) до несколь­ких лет (костно-хрящевые элементы). В связи с этим каждая ткань характеризуется различнымритмом митоза. Сам митоз длится от нескольких минут до 2 часов, а остальное время приходится наинтермитогическое состояние.

Камбиальная клетка может делиться в трех направлениях:

1) с образованием двух камбиальных клеток, входящих в со­став пролиферативного пула; 2) одной камбиальной и одной функционирующей клетки; 3) двух специализирующих (функ­ционирующие) клеток.

В пресинтетической фазе (G₁) происходит увеличение.ко­личества РНК и ряда ферментов. В фазе синтеза (S) отмеча­ется усиленный синтез ДНК гистонов и удвоение массы хроматиновой субстанции. В постсинтетической фазе (G₂) про­исходит синтез аппарата, управляющего митозом. Фаза М - означает митоз. В фазе покоя (G_o) клетка становится на путь камбиальной или дифференцирует в функционально актив­ную клетку. Самая продолжительная из этих фаз - фаза синтеза (S), самая короткая - фаза митоза (М). Большин­ство бластомогенов действует на камбиальные клетки в фа­зе синтеза, реже в фазе митоза. Функционирующие клетки раковому превращению поддаются реже.

Постмитотические клетки, раз возникнув, больше не делят­ся (нервные клетки), но они содержат недостаточный набор хромосом, локусов, генов, как и интермитотические клетки, однако участки хромосом, которые детермируют процесс ми­тоза в нервных клетках, заблокированы репрессорами. Пост­митотические клетки - это классические функционирующие элементы, и опухолевые превращения в них происходят редко.

Химический и физический канцерогенез. С момента по­падания канцерогена в организм он может действовать на клетку в неизмененном виде и в таком же виде покинуть ор­ганизм. Большинство же химических канцерогенных веществ энзимозависимо, т. е. действуют на клетку только тогда, когда в ней находится соответствующий фермент в достаточной концентрации для превращения канцерогена в его активную форму. Такой универсальный канцероген, как 2-ацетиламинофлоурен, превращается в 2-флоуреамин. Канцерогены дейст­вуют на РНК и ДНК. При химическом, а иногда при физи­ческом канцерогенезе действие производится на эпигеномные факторы (внехромосомное) и в механизме их действия можво выделить следующие элементы.

1. Большинство канцерогенов накапливается в мембран­ных клеточных структурах (наружная клеточная оболочка, оболочка митохондриев, лизосом, эндоплазматический ретикулум), нарушая функции этих органоидов, приводит к наруше­нию проницаемости этих мембран. Это обуславливает избыток ферментов, которые могут появиться даже в крови (гексокиназы). При этом разобщается фосфорилирование, нарушается контактная ингибиция клеток. Последний феномен состоит в том, что нарушение взаимного соприкосновения клеток нару­шает их ритм деления.

2. Воздействуя на белки цитоплазмы, ряд канцерогенов связывается с белками цитоплазмы (протаминами и гистонами) и ферментами. Последние находятся в форме изозимов: некоторые из них действуют в зависимости от рН и темпера­турного режима клеток. Уже на ранних стадиях канцерогенеза может происходить упрощение изозимной структуры ферментов. Связывание репрессоров (протаминов и гистонов) вызывает диссинхронизацию взаимосвязи между эпигеномными и хромосомными факторами.

3. Воздействие на нуклеиновые кислоты, особенно на РНК (канцерогенов с алкилирующими свойствами и гормонов). Это в свою очередь приводит к нарушению информации, необхо­димой для синтеза белков и ферментов на рибосомах.

При действии физических канцерогенов происходит два основных типа реакции:

а) радиомиметическое действие, позволяющее под влия­нием радиации продуктов гидролиза воды (радикалов ОН, Н и продуктов их рекомбинации О₂, Н₂О₂), на нуклеиновые кислоты (РНК, ДНК) с извращением функциональной активности последних;

б) уменьшение контактного ингибирования с последующей диссинхронизацией эпигеномных и геномных связей.

Заключительной стадией действия химических и физиче­ских канцерогенов являются, изменения кода нуклеиновых кислот (ДНК), приводящие к раковому превращению клетки, теряющей коррелятивные связи с окружающей средой на уровне органа и организма.

Изменение кода нуклеиновых кислот при раковой транс­формации клетки происходит не сразу, так как при действии канцерогенов на эпигеномные факторы в клетке мобилизуются запасные механизмы и отмечается репарация повреждений, т.е., возможны саногенные реакции, направленные нa устра­нение поломок хромосом. Раковое превращение клетки проис­ходит только при нарушении компенсаторных возможностей клетки. Последняя либо погибает, либо выживает и, наконец, изменяет генетический код, становится мутаном с другими качествами, т. е. то, что мы называем раком.

Изменения в геномиом аппарате могут быть разной формы: от точечных генных мутаций до возникновения большого ко­личества новых, ненормальных хромосом.

Вирусный канцерогенез. Сущность вирусного канцерогенеза сводится к включению генома (ДНК) вируса в геном клетки хозяина. Однако такое включение происходит по-раз­ному. Особе6нно сложен онкорна-вируспый (РНК-вирус) кан­церогенез, Большинство таких вирусов является так называе­мыми дефектными вирусами, лишенными консида, последний синтезируется в клетке, куда попал этот вирус, при помощи другого вируса (RAV), который оказался вирусом птичьего лейкоза. Эго содружество двух вирусов необходимо для ре­продукции вируса, но не обязательно для превращения нор­мальной клетки в опухолевую. Механизм по превращению происходит следующим образом. Онкорна-вирус содержит два фермента: РНК-зависимую ДНК-полимиразу. Первый фер­мент на матрице РНК синтезирует осколки ДНК (откуда на­звание «обратная транскриптаза»), второй фермент размно­жает эти осколки в нужном количестве, синтезирует таким образом провирус ДНК. Этот провирус может включаться в ДНК клетки хозяина (человека), превращая таким образом нормальную клетку в опухолевую.

Одной из важных особенностей вирусного процесса можно считать исчезновение вируса из клетки после того, как она превращается в злокачественную.

В последнее время появились данные о том, что в каждом клетке животных н человека имеются предшественники ДНК и РНК-вирусов (протовирусы) и внешние канцерогенные фак­торы (биологические, химические, физические), приводя­щие к активизации протовирусов в провирусы, которые мо­гут трансформировать нормальную клетку в опухолевую.

Канцерогенез на уровне органа представляет собой проблему лредрака. Он имеет следующие фазы: 1. Фаза угнетения. Характеризуется угнетением функциональных и морфологических (регенеративных) процессов с органе. Это угнетение проявляется снижением специфиче­ской функции органа (секреция, инкреция и т. д.) и уменьщением пролиферативных способностей еготканей. Эта фаза обратима после прекращения действия канцерогена. 2. Фаза усиления пролиферативных процессов. В этой фазе имеется увеличение количества клеточныхэлементов паренхимы и стремы органа (лейкоплакий). Тоже обратима. 3. Фаза очаговых пролиферантов и доброкачественных опу холей. При ней извращается реактивность и резистентность орга­на. При этом появляются необычные формы защиты: метаплазия (гетеротония) эпителиальных структур. На фоне такого изменения эпителия развивается доброкачественная опухоль типа полипов, папилом. аденом и т. д. Фаза практически необратима. 4. Фаза возникновения злокачественной апителиальной опу­холи. Фазность развития опухоли - понятие условное, и не всегда опухоль развивается в такой последовательности.

Date: 2015-10-18; view: 369; Нарушение авторских прав