Токсикокинетика. Всебарбитураты быстро всасываются после орального введения (биодоступность 90— 100%)

Все барбитураты быстро всасываются после орального введения (биодоступность 90— 100%). При этом натриевые соли всасываются быстрее, чем свободные кислоты типа барбитала и фенобарбитала. Жирорастворимость барбитуратов определяется почти целиком жирорастворимостью неионизированной части ЛС. При ацидозе способность слабых кислот к диссоциации уменьшается, а значит, происходит увеличение неионизированной формы барбитурата, т.е. той формы, в которой лекарство способно проникать через ГЭБ и оказывать анестезирующее действие.

Однако не все количество неионизированного лекарства проникает в ЦНС. Определенная часть его связывается с белками плазмы, этот комплекс из-за своих больших размеров теряет способность проходить через тканевые барьеры.

Таким образом, снижение диссоциации и одновременное повышение связывания с белками плазмы, являются противодействующими друг другу процессами. Благодаря наличию атома серы тиобарбитураты сильнее связываются с белками, чем оксибарбитураты.

Тиобарбитураты легко растворяются в жирах, поэтому их действие на ЦНС начинается очень быстро. За короткий отрезок времени уравновешивается концентрация лекарства в крови и мозге. В силу того что при гиповолемии кровоснабжение мозга снижается не так сильно, как мышц и жировой ткани, концентрация барбитуратов в центральной камере повышается, что определяет большую степень мозговой и сердечно-сосудистой депрессии.

Наличие больших жировых отложений способствует пролонгированию эффекта барбитуратов. В связи с тем, что барбитураты являются слабыми кислотами, ацидоз будет увеличивать их неионизированную фракцию, которая более жирорастворима, чем ионизированная, и поэтому быстрее проникает в ЦНС.

Во время беременности Т_1/2 увеличивается из-за лучшего связывания с белками. Из организма они выводятся (экскретируются) с мочой. Барбитураты пролонгированного действия (фенобарбитала) экскретируются в значительных количествах в неизмененном виде, в то время как барбитураты среднего действия (барбамил, этаминал натрия) интенсивно метаболизируют и в виде исходного соединения выделяются в очень небольших количествах. Барбитал почти целиком (70 — 90%) в неизмененном виде экскретируется с мочой. Элиминирование медленное (период по­лувыведения— 4 дня). Около 2% дозы экскретируется за 8 часов, около 16% — в течение 32 часов. Детектируемые количества об­наруживаются в течение 16 дней. Этаминал натрия экскретируется с мочой в течение 5 дней (80% дозы); около 1% выделяется в неизмененном виде.

Не существует корреляции между продолжительностью действия барбитуратов и полупериодом их выделения. Поэтому, пациент в коматозном состоянии в результате передозирования фенобарбитала на второй день может прийти в себя даже, если уровень препарата в крови существенно не падает.

Бензодиазепины легко всасываются из ЖКТ, максимальное количество в крови обнаруживается спустя 1-3 ч. Связывание с белками плазмы высокое (до 98% у диазепама). Бензодиазепина депонируются в жировой ткани с последующим постепенным высвобождением в кровь, в связи с чем имеют довольно долгий период полувыведения (до 98 ч у диазепама). Выделяются преимущественно с мочой (свыше 60% дозы), а также через пищеварительный тракт. Метаболизм производных бензодиазепина проходит в печени путем окисления, деметилирования, дезаминирования, гидроксилирования, восстановления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. У больных с большим количеством подкожной жировой клетчатки и у лиц пожилого возраста отравления транквилизаторами могут быть не тяжелыми, но длительными.

Для доксиламина характерна высокая абсорбция, он метаболизируется в печени. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Выводится на 60% почками в неизмененном виде, частично — через ЖКТ.

Зопиклон быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 1-3 ч. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и распространяется по органам и тканям, в т.ч. головного мозга. T_1/2 - 5.5-6 ч; не кумулирует.

После приема внутрь золпидем быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — около 70% (подвергается пресистемному метаболизму). Связывание с белками плазмы — 92,5%. Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т _1/2 — 1,4–4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4–3,8 ч (в среднем 2,5 ч) после приема 5 и 10 мг, соответственно. Т _1/2 удлинен у людей пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (56%) и с фекалиями (37%). У пожилых пациентов показатели C _max, Т _1/2 и AUC значительно выше по сравнению с молодыми людьми.