С полом наследованием

Наиболее известным заболеванием является гемофилия, проявляющаяся в нарушении свёртываемости крови. Частота у мальчиков 1/5 000, у девочек частота в сотни раз меньше. Миодистрофия Дюшенна – это мутация гена белка дистрофина, участвующего в формировании мышечного волокна. Проявляется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, нарушением работы сердца. Встречаемость миотонической дистрофии составляет 1 на 8000. Это заболевание наследуется как аутосомное доминантное заболевание и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мышечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне разнообразно; его симптомы включают: миотонию, прогрессирующую слабость, атрофию мышц, расстройства сердечно-дыхательной системы, катаракты, раннее облысение, умственную отсталость и атрофию половых органов. Обычно первые клинические проявления МД наблюдаются в 30-40 лет, однако в некоторых случаях она развивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тяжелее. Врожденная МД отличается высокой смертностью, у выживших же детей классическая симптоматика МД обнаруживается уже к 10-летнему возрасту.

Мутация, вызывающая развитие МД, была выявлена, описана и картирована. Биологический механизм этой мутации связан с нестабильной природой повторяющейся последовательности азотистых оснований на участке гена, расположенном на длинном плече хромосомы 19. Генетический механизм нестабильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнительно недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов, выстраивают повторяющиеся последовательности, которые включают от двух до нескольких сотен таких сегментов, Повторяющуюся последовательность можно представить следующим образом:

АСАСТ – сегмент повторяющейся последовательности;

АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ- повторяющаяся последовательность из 5 сегментов;

(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ – 2 разных аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся последовательность. На языке генетики это означает, аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента нуклеотидов), а аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов), Сегодня эти повторяющиеся последовательности найдены более чем в 50 000 локусов человеческого генома. Каждый локус содержит несколько (иногда до 20 и более) аллелей, включающих разное количество таких повторяющихся последовательностей. Эти аллели обычно наследуются по законам Менделя, однако были обнаружены и отклоняющиеся от них случаи, когда при переходе от одного поколения к другому количество повторяющихся сегментов меняется. Благодаря этому, а также высокой вариативности аллелей в каждом локусе, повторяющиеся последовательности привлекают особое внимание генетиков, занимающихся картированием и локализацией генов в геноме человека.

Было замечено, что чем больше количество повторяющихся последовательностей (т.е. чем длиннее вся повторяющаяся последовательность) у больных с МД, тем тяжелее протекает заболевание (см. табл.).

Как правило, здоровые люди являются носителями повторяющихся последовательностей длиной в 5–35 сегментов. Аллели больных, страдающих легкой формой МД, содержат 50-150 повторов. Аллели больных с классическим МД фенотипом (обычно это больные, у которых клинические симптомы появляются в 30-40-летнем возрасте) содержат от 100 до 1000 повторов, а аллели больных МД, симптоматика которых проявляется при рождении, могут содержать более 2000 повторов. В целом, чем длиннее повторяющаяся последовательность (чем больше повторов она содержит), тем раньше обнаруживает себя заболевание и тем тяжелее оно протекает. Это явление известно под названием «генетическая антиципация». Генетическая антиципация характерна не только для МД, но и для ряда других заболеваний (например, хореи Гентингтона и синдрома «ломкой» Х-хромосомы – второго, после синдрома Дауна, по частоте встречаемости среди умственно отсталых).