Хронический гепатит

(Hepatitis chronica)

Хронические гепатиты - это большая группа заболеваний печени с различными причинами, механизмами развития и подходами к лечению. Выделяют первичные гепатиты и вторичные, или неспецифические реактивные гепатиты, последние проявляются однотипными нерезко выраженными изменениями в печени воспалительного характера и возникают при заболеваниях других органов и систем (например, при системных заболеваниях соединительной ткани, при патологии билиарной системы, в частности при желчнокаменной болезни).

Хронический первичный гепатит (нередко слово «первичный» пропускается, в таких ситуациях синоним - хронический гепатит) - это первичный диффузный воспалительный процесс паренхимы печени, не разрешающийся на протяжении шести месяцев.

Этиология. В настоящее время принято считать данное заболевание полиэтиологическим. Ведущая роль принадлежит вирусам гепатита. Хронические гепатиты вирусной этиологии составляют примерно 80% всех форм хронических гепатитов. В настоящее время известно 6 типов вирусов гепатита (обозначены начальными буквами латинского алфавита), несколько их разновидностей (штаммов). Хронический гепатит вызывают вирусы гепатита В, С (старое название: ни А, ни В) и Д (Дельта-инфекция) - РНК-дефектный вирус, который может вызывать патологический процесс в организме человека только в присутствии вируса гепатита типа В.

Для вирусов гепатита В, С, Д характерны одинаковые пути распространения: через кровь и ее продукты. Дельта-инфекция часто наблюдается у наркоманов и у больных, подвергаемых гемодиализу или частым парентеральным манипуляциям.

На формирование хронического воспалительного процесса в печени вирусной этиологии влияют ряд факторов:

1) свойства вируса гепатита: после острого вирусного гепатита (ОВГ) типа В хронический гепатит наблюдается у 8-10% больных, а после ОВГ тип С - у каждого второго больного;

2) иммунологические нарушения в организме человека и генетические особенности (например, дефицит альфа-1-антитрипсина);

3) промышленные интоксикации, алкоголь, некоторые лекарственные препараты.

Хронический первичный гепатит может сформироваться при длительном воздействии алкоголя или веществ, обладающих гепатотропными свойствами: четыреххлористый углерод, фосфор, тринитротолуол, хлороформ, парацетамол, аминазин, допегин, тубазид и др.

К редким причинам, вызывающим хронический гепатит, принадлежат вирусы Коксаки, герпеса, эпидемического паротита, мононуклеоза, краснухи, кори, цитомегаловирусы.

В патогенезе хронических первичных гепатитов можно выделить три основных механизма: 1) прямое цитотоксическое действие агента (вируса, токсического вещества); 2) иммуноопосредованное поражение органа; 3) повышение перекисного окисления липидов мембран гепатоцитов, их органелл, при этом нарушаются проницаемость мембран, обменные процессы в гепатоцитах, возникают дистрофия и некроз гепатоцитов.

Формирование хронического гепатита вирусной этиологии обусловлено длительным пребыванием (персистированием) вируса и его антигенных структур в гепатоцитах и незавершенностью при этом иммунных реакций. Вирус гепатита типа В обладает тремя антигенными структурами. В наружной оболочке вируса содержится поверхностный антиген (HBs Ag), фрагменты которого могут внедряться в мембрану гепатоцита. Внутренняя оболочка вируса, проникающая в ядро гепатоцита, содержит внутренний (core - центральный, сердцевидный) антиген - НВс Ag. Этот антиген не попадает в ток крови, в крови выявляются только антитела к нему. Третий антиген - НВе Ag -локализуется в цитоплазме гепатоцита и может быть определен в сыворотке крови. НВе Ag связан с репликацией (воспроизведением) вируса. Наличие его в крови характеризует высокую контагиозность больного. Большая часть больных хроническим гепатитом В с прогрессирующим течением заболевания имеет положительную реакцию на НВе Ag в крови. Исчезновение из крови НВе Ag и сероконверсия на анти-НВе (антитела) сопровождают ремиссию.

Вирус гепатита Д - дефектный РНК-содержащий вирус, локализуется в ядре гепатоцита и способен реплицироваться только в присутствии HBs Ag, Дополнительное инфицирование дельта-антигеном больных гепатитом практически всегда соповождается развитием выраженного воспалительного процесса в печени с некрозом гепатоцитов и формированием в последующем цирроза.

Патогенез вирусных гепатитов наиболее изучен при гепатите В. При внедрении вируса гепатита HBs Ag встраивается в мембрану гепатоцита, развиваются клеточные иммунные реакции, направленные против клеточной мембраны, содержащей антиген. Включаются в процесс и реакции гуморального иммунитета: В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины, распознающие и связывающие антигены вируса. При активном процессе вырабатываются антитела к ядерной субстанции клетки, гладкой мускулатуре, митохондриям гепатоцитов. В результате иммунных реакций, направленных на нейтрализацию вирусных антигенов, погибают гепатоциты, разрушаются и сенсибилизированные лимфоциты, выделяются протеолитические ферменты, повреждение ткани печени вызывает образование аутоантигенов и включение аутоиммунных реакций. При дефектности Т-лимфоцитов-супрессоров, осуществляющих контроль за выработкой антител, реакция плазматических клеток не тормозится, процесс прогрессирует. В ряде случаев аутоиммунные реакции достигают большой выраженности.

При недостаточности иммунных реакций полного разрушения всех гепацитов, содержащих вирусы гепатита и их антигенные структуры, не происходит. Вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК вируса. После чего все вирусные антигенные структуры кодируются и синтезируются в большом количестве. На ранних стадиях хронического гепатита, пока ДНК вируса не интегрируется в клеточный геном, еще возможна полная элиминация вируса благодаря клеточным реакциям, при которых наступает некроз и гибель инфицированных гепатоцитов и образование антител, блокирующих проникновение вируса в неинфицированные клетки. Позднее при включении ДНК вируса в генетический аппарат клетки печени выздоровление уже невозможно, применение противовирусных препаратов на этой стадии бесполезно.

Реакции клеточного и гуморального иммунитета приводят к воспалению ткани печени: дистрофии и некрозу гепатоцитов, клеточной инфильтрации лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами портальных и перипортальных трактов; может изменяться проницаемость желчных капилляров, вязкость желчи. Комплексы HBs-антигена с иммуноглобулинами (иммунные комплексы) циркулируют в крови и могут приводить к поражению сосудов и других органов; развивается гепатит с системными проявлениями.

Необходимо отметить, что развитие хронического гепатита после острого процесса обусловлено не столько патогенными свойствами вируса, сколько реакцией иммунной системы на внедрившийся в клетки печени вирус.

В развитии алкогольных и токсических гепатитов придают большое значение развитию перекисного окисления липидов мембраны гепатоцитов, в результате чего возникают ее структурные изменения; в ряде случаев в последующем включаются иммунные механизмы. Ацетальдегид, являющийся продуктом метаболизма алкоголя, биологически более активен, чем последний. Именно он является основным фактором, повреждающим печень у алкоголиков. Ацетальдегид способен связываться с белками печени, мембранами, угнетать активность ферментов; он активирует систему комплемента, стимулирует образование в нейтрофилах свободных радикалов, которые обладают повреждающей способностью. Кроме того, алкоголь подавляет действие защитных (протективных) ферментов: каталазы, перекисной дисмутазы, глутатион пероксидазы.

Классификация. В 1967 году группой европейских и американских гепатологов была предложена классификация диффузных заболеваний печени. В соответствии с данной классификацией все хронические гепатиты подразделялись с учетом морфологических признаков и особенностей течения на хронический персистирующий гепатит (ХПГ) и хронический активный (агрессивный) гепатит (ХАГ); в группе ХАГ были выделены подгруппа с умеренной и выраженной активностью процесса. Недостатком указанной классификации является то, что не учитывался этиологический фактор, который существенно определяет течение заболевания и особенности его лечения.

В 1974 году в городе Акапулько (Мексика) Международным обществом по изучению заболеваний печени была принята классификация диффузных заболеваний печени, согласно которой при формулировке диагноза хронического гепатита должны быть указаны этиологический фактор и степень активности процесса (на основании клинических симптомов, биохимических тестов, морфологических изменений); в настоящее время различают три степени активности патологического процесса. Подразделение хронического гепатита на ХПГ и ХАГ по данной классификации сохранялось.

В последние годы гепатологические центры рекомендовали при формулировке диагноза хронического вирусного гепатита указывать наличие или отсутствие НВе Ag, т.е. дать информацию о фазе патологического процесса.

В 1994 году Международным конгрессом гастроэнтерологов предложена новая классификация гепатитов, в которой учтены этиология, патогенез, степень активности и стадия хронизации заболевания. В новой классификации выделяют четыре этиологических вида хронического гепатита: вирусный, лекарственный, аутоиммунный и криптогенный. Аутоиммунный гепатит определен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, поскольку причина этой разновидности заболевания в настоящее время не известна. Из классификации исключены алкогольный и наследственный гепатиты; рекомендуется их рассматривать в рамках основного заболевания (в частности алкогольной болезни печени, болезни Коновалова-Вильсона). Оценка степени активности патологического процесса в печени должна осуществляться на основании результатов морфологического исследования, лабораторных, ферментных тестов, среди последних наиболее информативны показатели активности аминотрансфераз. Согласно данной классификации стадия хронического гепатита отражает его течение и характеризуется степенью фиброза печени вплоть до развития цирроза.

Морфологические изменения в печени при хроническом гепатите. Печень увеличена в размерах. При микроскопическом исследовании в портальных и перипортальных зонах определяется инфильтрация лимфоидными клетками. При хроническом персистирующем гепатите клеточная инфильтрация не нарушает целостность пограничной гепатоцитарной пластинки (слой печеночных клеток, отделяющих портальное соединительнотканное пространство от печеночной дольковой паренхимы), в период обострения процесса наблюдаются некрозы единичных печеночных клеток; возможны гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, внутридольковые круглоклеточные инфильтраты, портальный фиброз.

Для хронического активного гепатита характерно нарушение целостности пограничной пластинки и развитие мелкоочаговых (ступенчатых) некрозов гепатоцитов и внутридольковых фиброзных тяжей. Прогрессирование процесса при ХАГ приводит к развитию мультилобулярных (сливных) некрозов, т.е. некрозов нескольких прилежащих печеночных долек или «мостовидных некрозов», простирающихся между двумя соседними портальными трактами и центральными венами.

При аутоиммунных формах ХАГ в клеточных инфильтратах преобладают плазматические клетки.

При алкогольном гепатите развиваются дегенеративно-некротиические изменения и ожирение гепатоцитов, в цитоплазме последних появляется гиалин (тельца Маллори); вокруг центральных вен развивается воспалительная, преимущественно нейтрофильная, лейкоцитарная реакция, а также образование коллагеновых волокон. Развивается перивенулярный фиброз с облитерацией центральных вен.

Клиническая картина хронического гепатита определяется воспалительными изменениями в печени, приводящими к ее увеличению и нарушению функции. В клинической картине хронического гепатита у больных преобладает астеновегетативный синдром: слабость, повышенная утомляемость, снижение трудоспособности, психоэмоциональная лабильность, что обусловлено снижением антитоксической функции печени. Вторым по частоте субъективным признаком является ощущение тяжести или боли тупого характера в правом подреберье (в области печени). Почти столь же частым является диспепсический синдром: ощущение сухости, горечи во рту, тошнота, плохая переносимость жира, метеоризм, неустойчивый стул. Нередко наблюдается желтуха. При высокой активности процесса - повышение температуры тела, как правило, до субфебрильных цифр; возможен геморрагический синдром (кровотечение из носа, десен, подкожные кровоизлияния).

При объективном исследовании определяется увеличение печени, нередко увеличение селезенки; примерно у трети больных - малые печеночные знаки: эритема ладоней, телеангиоэктазии.

Нарушение функций печени - пигментной, белковообразовательной, антитоксической - подтверждается при биохимических исследованиях крови. Примерно у половины больных выявляют гипербилирубинемию различной степени, в основном за счет связанного билирубина. Для хронического гепатита характерна диспротеинемия: гипоальбуминемия, гиперглобулинемия (увеличение гамма-фракции), изменение белково-осадочных проб (тимоловой, кадмиевой, реакции Таката-Ара и др.). При повреждении гепатоцитов повышаются аминотрансферазы (АлАТ, АсАТ). Нередко снижается холестерин, протромбин, фибриноген. В общем анализе крови наблюдается увеличение СОЭ, что зависит от цитоза и белковых сдвигов. Нарушение поглотительно-эвакуаторной функции печени определяется пробой с бромсульфалеином.

Хронический гепатит с минимальной активностью - I степени (персистирующий) обычно протекает с незначительными клиническими симптомами, печень увеличена немного, обычно безболезненная, лабораторные показатели также изменены незначительно (аминотрансферазы повышены максимально в 1,5-2 раза, СОЭ не более 25 мм/ч).

Хронический гепатит с умеренно и выраженной активностью процесса (активный) характеризуется яркой клинической симптоматикой, выраженными изменениями биохимических тестов (аминотрансферазы увеличены в 3-5 раз при умеренно выраженной активности процесса, в 5-10 раз при высокой активности). Наряду с увеличенной печенью имеется увеличенная селезенка. Часто развивается внутрипеченочный холестаз, проявляющийся желтухой, кожным зудом, повышением билирубина за счет связанного (прямого), холестерина, щелочной фосфотазы.

Аутоиммунный вариант ХАГ характеризует высокая активность и прогрессирующее течение процесса, большие белковые и иммунологические сдвиги (гипергаммаглобулинемия, повышение циркулирующих иммунных комплексов, антинуклеарные антитела, антитела к гладкомышечным клеткам, к микросомам печени). Часты системные проявления: поражение сосудов (васкулит, геморрагический синдром), артриты, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, тиреоидиты, узловатая эритема и др.

Диагностика хронического гепатита основывается на клинических проявлениях болезни, изложенных выше, на выявлении увеличенной печени, а нередко и селезенки (при объективном исследовании, гепатосцинтиграфии, УЗИ), определении нарушений функций печени. Пункционная биопсия печени может помочь в диагностике. Степень активности процесса позволяют определить выраженность клинических симптомов, изменений функциональных проб печени, белковые и иммунологические сдвиги, морфологические проявления.

Для распознавания вирусной природы гепатита, стадии болезни используют методы, позволяющие определить маркеры вирусов гепатита в сыворотке крови. Серологическими маркерами вирусного гепатита В являются HBs Ag, HBs Ab, HBe Ag, HBe Ab, HBc Ab IgM, HBc Ab IgG, HBV ДНК, из них в фазу репликации определяются HBe Ag, HBV ДНК, HBc Ab IgM. Сероконверсия, сопровождающаяся заменой HBe Ag на HBe Ab, наблюдается при переходе в интегративную фазу болезни, при этом отмечается тенденция к снижению активности патологического процесса в печени; обострение заболевания в этот период может быть спровоцировано воздействием на печень токсических веществ или инфицированием иными вирусами гепатита (Д, С).

Сывороточными маркерами гепатита Д являются HDV Ab IgG, HDV IgM, HDV РНК, причем последние два маркера присутствуют в фазу репликации вируса.

Инфицирование вирусом гепатита С в репликативный период в сыворотке крови больного можно определить антитела IgM к вирусу C (HCV Ab IgM) и к вирусной РНК (HCV РНК), а в интегративный период - антитела IgG (HCV IgG).

Современные диагностические возможности позволяют распознать хронический гепатит на ранних этапах развития, выбрать методы лечения.