Влияние pH на диффузию слабых электролитов

Большинство лекарственных средств представляют собой слабые кислоты или слабые основания, которые могут находиться в водном растворе как в ионизированной, так и в неионизированной форме. Неионизированные молекулы обычно липофильны и легко проходят через мембрану (неионная диффузия), в отличие от плохо растворимых в жирах ионизированных молекул.

Трансмембранное распределение слабых электролитов зависит от показателя кислотной диссоциации pКа (рКа соответствует pH, при котором половина всех молекул слабой кислоты или слабого основания ионизирована) и градиента pH. На рис. 1.2 представлено распределение слабой кислоты (рКа 4,4) между плазмой (pH 7,4) и желудочным соком (pH 1,4). Слизистая желудка выполняет функцию липидного барьера, проницаемого только для неионизированных, липофильных молекул. Соотношение неионизированной и ионизированной форм препарата легко вычислить с помощью уравнения Гендерсона—Гассельбальха. В плазме это соотношение равно 1:1000, а в желудочном соке — 1:0,001 (на рисунке эти данные приведены в квадратных скобках, а смещение равновесия в сторону ионизированной или неионизированной Формы указано толстыми горизонтальными стпелками). Таким образом, в стационарном состоянии соотношение концентраций препарата в плазме и желудочном соке составит 1000:1. Для слабого основания с рКа 4,4 указанные соотношения обратные, и равновесие между ионизированной и неионизированной формами также смещено в обратную сторону. Итак, в стационарном состоянии слабая кислота накапливается преимущественно с той стороны мембраны, где среда более щелочная, а слабое основание — с той стороны, где среда более кислая (так называемая ионная ловушка). Эти закономерности во многом определяют всасывание и экскрецию лекарственных средств (см. ниже). Разность концентраций слабого электролита по обе стороны биологических барьеров устанавливается без затрат энергии, за счет избирательной проницаемости мембраны для неионизированных молекул и трансмембранного градиента pH. Последний, впрочем, создается активным транспортом ионов.