Система ренин-ангиотензин

Эритроциты и обмен веществ

Эритроциты также обладают системой (супероксид-дисмутаза, каталаза, GSH), способной инактивировать АФК и ликвидировать нанесенные ими повреждения. Для этого необходимы вещества, обеспечивающие поддержание вэритроцитах нормального обмена веществ. Метаболизм в эритроцитах в сущности ограничен анаэробнымгликолизом (см. с. 148) и гексозомонофосфатным путем [ГМП (HMW)] (см. с. 154).

Образующийся при гликолизе АТФ служит прежде всего субстратом Na⁺/К⁺-АТФ-азы, которая поддерживаетмембранный потенциал эритроцитов. При гликолизе образуется также эффектор 2,3-ДФГ (см. с. 276). В ГМП образуется НАДФН+Н⁺, который поставляет Н⁺ для регенерации восстановленного глутатиона (GSH) из глутатион-дисульфида (GSSG) с помощью глутатион-редуктазы [3]. Восстановленный глутатион — самый важныйантиоксидант эритроцитов, он служит коферментом при восстановлении метгемоглобина (см. с. 274) в функционально активный гемоглобин [4]. Важным защитным ферментом является также селенсодержащаяглутатион-пероксидаза [5].

С помощью восстановленного глутатиона осуществляется детоксикация Н₂О₂, а также гидропероксидов, которые возникают при реакции АФК с ненасыщенными жирными кислотами мембраны эритроцитов

Система ренин-ангиотензин

Ренин [2] — это фермент аспартил-протеиназа (см. с. 178). Фермент образуется в почках в форме предшественника(проренина), после расщепления последнего образовавшийся ренин секретируется в кровь. В крови субстратомренина является ангиотензиноген — гликопротеин плазмы крови из фракции α₂-глобулина (см. рис. 271), синтезирующийся в печени. Отщепляющийся декапептид носит название ангиотензин I. При действии пептидилдипептидазы A [3] [«ангиотензинконвертирующего фермента" [АКФ (АСЕ)], присутствующей в мембранекровеносных сосудов, особенно в легких, он превращается в ангиотензин II.

Этот октапептид является гормоном и одновременно нейромедиатором. Ангиотензин II быстро расщепляется под действием пептидазы (так называемой ангиотензиназы [4]), присутствующей во многих тканях. Полупериод существования (биохимический полупериод) ангиотензина II составляет всего 1 мин.

Уровень ангиотензина II в крови определяется скоростью секреции ренина из почек. Местом образования ренинаявляются клетки юкстагломерулярного аппарата, которые секретируют ренин в ответ на уменьшение кровенаполнения приносящей клубочковой альвеолы и повышение концентрация ионов Na⁺ в дистальном отделе нефрона.

Действие ангиотензина II. Ангиотензин II взаимодействует с мембранными рецепторами почек, головного мозга,гипофиза, коры надпочечников, стенок кровеносных сосудов и сердца. Благодаря выраженному суживающему действию на сосуды он повышает кровяное давление, в почках способствует уменьшению экскреции ионов Na⁺ иводы. В головном мозге и нервных окончаниях (пластинках аксонов) симпатической нервной системы действие ангиотензина II вызывает повышение тонуса (нейромедиаторное действие). Он активирует центр жажды. В гипофизеон стимулирует секрецию вазопрессина (адиуретина) и кортикотропина [АКТГ (ACTH)]. В коре надпочечников ангиотензин II стимулирует биосинтез и секрецию альдостерона, который в почках способствует уменьшению экскреции натрия и воды. Разнообразное действие ангиотензина II прямо или косвенно ведет к повышению кровяного давления и уменьшению выведения из организма натрия и воды.

Калликреин—кининовая система. Калликреин как сериновая протеаза плазмы крови осуществляет протеолиз предшественника кининов — кининогена печени. Кроме того, калликреин известен как один из ключевых факторов гемостаза. Семейство кининов невелико и включает всего два гормона с достаточной для воздействия продолжительностью существования. Один из них тонин, секретируемый в слюнных железах, другой — брадикинин, источники секреции которого имеются практически во всех структурах организма, где он может играть роль нейротрансмиттера и паракринного гормона.

Известны три типа рецепторов брадикинина: Вг1, Вг2, ВгЗ. Они локализованы в гладких мышцах сосудов, бронхов и трахеи, пищеварительного тракта, эндотелия, сенсорных нейронов, макрофагов и полиморфоядерных нейтрофилов. На клетки гладких мышц брадикинин преимущественно оказывает расслабляющее влияние. Это связано с активацией К⁺—АТФ—чувствительных каналов, гиперполяризующих гладкие мышцы сосудов с последующей вазодилатацией. Кроме того, локальные вазомоторные эффекты сопряжены с активирующим действием гормона на хемотаксис (движение, обусловленное различиями концентраций вещества) иммунокомпетентных клеток, их активацией, а также с увеличением проницаемости сосудов. В почках это обусловливает влияние брадикинина не только на локальный кровоток, но и на почечную фильтрацию, благодаря дилатации афферентных артерий гломерул почек.

Как медиатор ноцицептивных сенсорных нейронов брадикинин осуществляет первичный, срочный запуск защитных реакций в месте повреждения:

гиперемию, хемотаксис и миграцию в поврежденные ткани иммунокомпетентных клеток, фагоцитов. Связанный с этими эффектами локальный пирогенез усиливает активацию мигрантов и снижает жизнедеятельность «агрессоров». Эти же эффекты в определенных центрах нервной системы могут определять участие брадикинина в запуске механизма сократительного термогенеза (дрожи), терморегуляторного поведения и в других доминантно активированных структурах. Среди эффектов брадикинина известно увеличение свертываемости крови, выделение гистамина из тучных клеток кожи, легких, базофилов. Митогенный эффект брадикинина направлен на регенерацию тканей.

В почках гормоны калликреин—кининовой системы образуются в тубулярной системе (гормоны ренин—ангиотензиновой системы — в корковом слое). Это позволяет брадикинину прямо и опосредованно через секрецию простагландинов увеличивать диурез и натрийурез.

Гормоны обеих систем плазмы крови (ренин—ангиотензиновой и калликреин—кининовой) в определенной мере являются антагонистами, реципрокно регулируя локальные вазомоторные реакции. Возможно, они входят в число факторов, формирующих функциональнуюдифференцированность сосудов на ангиотомы разных метамеров тела. Взаимодействие двух систем гормонов обеспечивает смену типов вазомоторных реакций в процессе гомеостатирования артериального давления. Клетки крови вырабатывают также комплексы цитокинов и других гормонов (гистамина, серотонина), регулирующих функции кроветворной системы. Пролиферация и дифференцировка разных линий стволовых клеток: эритроидной, лимфоидных и других контролируется в зависимости от стадии их эволюции вариабельными комплексами гормонов.

В целом, гормоны сердца, сосудов, плазмы и клеток крови взаимодействуют в регуляции функций кардиоваскулярной системы, контролируя объем жидкости в организме и крови в системе, артериальное и венозное системное давление, а также локальный кровоток. Важным эффектом действия гормонов системы является перераспределение крови между работающими и неработающими в данный момент органами. Локальная секреция в этих же органах брадикинина, эндотелинов, NO облегчает действия гормонов сердечно—сосудистой системы, поступающих с кровотоком.

Вазоактивные пептиды

Семейство сформировано по функциональному признаку и включает ангиотензины, брадикинины и эндотелины.

Эндотелины 1, 2 и 3 — вазоконстрикторы. В эмбриогенезе стимулируют миграцию клеток нервного гребня в стенку кишечника. При недостаточности эндотелина 3 или его Рц ЕТ-В возникает аган-глиоз кишечника, глухота и нарушение пигментации. Для структуры эндотелинов характерно наличие двух дисульфидных связей и ос-спирализованного фрагмента. Эндотелиныэкспрессируются несколькими типами клеток, преимущественно эндотелием сосудов. Клонировано 2 Рцэндотелинов — ЕТ-А и ЕТ-В, относящихся к классу Рц, сопряжённых с G-белками. ЕТ-А связывает преимущественно эндотелины 1 и 2, а ЕТ-В связывает все три эндотелина.

Ангиотензины (Анг) оказывают сосудосуживающий эффект, стимулируют продукцию альдостерона в коре надпочечников, питьевое поведение и секрецию вазопрессина. Анг-II образуется в кровеносной системе, преимущественно в сосудах лёгких. В ряде органов (сердце, семенниках, головном мозге) имеется собственная система биосинтеза Анг-П. В надпочечниках из Анг-П могут образовываться Анг-Ш и Анг-IV, но эти превращения не обязательны для стимуляции продукции альдостерона. К настоящему времени клонировано два РцАнг — AT1R и AT2R, относящихся к классу Рц, сопряжённых с G-белками, причём AT1R может находиться в форме нескольких сплайсинговых вариантов. Соотношение сродства для AT1R: Анг-П >Анг-Ш; для AT2R: Анг-Ш >Анг-П. Не исключено, что Анг-IV связывается с Рц иного типа.

Брадикинины. Как и ангиотензины, брадикинины образуются внеклеточно. В отличие от эндотелинов и ангиотензинов, брадикининыоказывают сосудорасширяющий эффект. Кроме того, брадикининыстимулируют натриурез и диурез, снижают уровень сахара в крови, служат посредниками воспаления, повышают проницаемость сосудов, стимулируют болевые Рц.

64. Коллаген - сложный белок, относится к группе гликопротеинов, имеет четвертичную структуру, его молекулярная масса составляет 300 kDa. Составляет 30 % от общего количества белка в организме человека. Его фибриллярная структура - это суперспираль, состоящая из 3-х -цепей. Нерастворим в воде, солевых растворах, в слабых растворах кислот и щелочей. Это связано с особенностями первичной структуры коллагена. В коллагене 70 % аминокислот являются гидрофобными. Аминокислоты по длине полипептидной цепи расположены группами (триадами), сходными друг с другом по строению, состоящими из трех аминокислот. Каждая третья аминокислота в первичной структуре коллагена - это глицин (триада (или группа): (гли-X-Y)n, где X - любая аминокислота или оксипролин, Y - любая аминокислота или оксипролин или оксилизин). Эти аминокислотные группы в полипептидной цепи многократно повторяются.

Необычна и вторичная структура коллагена: шаг одного витка спирали составляют только 3 аминокислоты (даже немного меньше, чем 3), а не 3.6 аминокислоты на 1 виток, как это наблюдается у других белков. Такая плотная упаковка спирали объясняется присутствием глицина. Эта особенность определяет высшие структуры коллагена. Молекула коллагена построена из 3-х цепей и представляет собой тройную спираль. Эта тройная спираль состоит из 2-х -1-цепей и одной -2-цепи. В каждой цепи 1000 аминокислотных остатков. Цепи параллельны и имеют необычную укладку в пространстве: снаружи расположены все радикалы гидрофобных аминокислот. Известно несколько типов коллагена, различающихся генетически.

Синтез коллагена. Существуют 8 этапов биосинтеза коллагена: 5 внутриклеточных и 3 внеклеточных.

Й этап

Протекает на рибосомах, синтезируется молекула-предшественник: препроколлаген.

Й этап

С помощью сигнального пептида "пре" транспорт молекулы в канальцы эндоплазматической сети. Здесь отщепляется "пре" - образуется "проколлаген".

Й этап

Аминокислотные остатки лизина и пролина в составе молекулы коллагена подвергаются окислению под действием ферментов пролилгидроксилазы и лизилгидроксилазы (эти окислительные ферменты относятся к подподклассумонооксигеназ).

При недостатке витамина "С" - аскорбиновой кислоты наблюдается цинга, - заболевание, вызванное синтезом дефектного коллагена с пониженной механической прочностью, что вызывает, в частности, разрыхление сосудистой стенки и другие неблагоприятные явления.

Й этап

Посттрасляционная модификация -гликозилированиепроколлагена под действием фермента гликозилтрансферазы. Этот фермент переносит глюкозу или галактозу на гидроксильные группы оксилизина.

Й этап

Заключительный внутриклеточный этап - идет формирование тройной спирали - тропоколлагена (растворимый коллаген). В составе про-последовательности - аминокислота цистеин, который образует дисульфидные связи между цепями. Идет процесс спирализации.

Й этап

Секретируется тропоколлаген во внеклеточную среду, где амино- и карбоксипротеиназы отщепляют (про-)-последовательность.

Й этап

Ковалентное "сшивание" молекулы тропоколлагена по принципу "конец-в-конец" с образованием нерастворимого коллагена. В этом процессе принимает участие фермент лизилоксидаза (флавометаллопротеин, содержит ФАД и Cu). Происходит окисление и дезаминирование радикала лизина с образованием альдегидной группы. Затем между двумя радикалами лизина возникает альдегидная связь.

Только после многократного сшивания фибрилл коллаген приобретает свою уникальную прочность, становится нерастяжимым волокном.

Лизилоксидаза является Cu-зависимым ферментом, поэтому при недостатке меди в организме происходит уменьшение прочности соединительной ткани из-за значительного повышения количества растворимого коллагена (тропоколлагена).

Й этап

Ассоциация молекул нерастворимого коллагена по принципу "бок-в-бок". Ассоциация фибрилл происходит таким образом, что каждая последующая цепочка сдвинута на 1/4 своей длины относительно предыдущей цепи.

витамин С стимулирует выработку коллагена и частично устраняет ущерб, причиненный свободными радикалами.