Клетка вступает в пролиферацию или наоборот — перестает делиться (в периферических тканях — только лимфоциты);

5) клетка начинает (или прекращает) транскрипцию определённых генов, последующую трансляцию (синтез белка) и секрецию продукта;

6) в клетке включается «программа смерти», развивается апоптоз, и клетка прекращает своё существование.

Экспрессию тех или иных жизненных функций называют активацией клетки, подавление жизненных функций называют подавлением, или супрессией, клетки, а с ней и иммунного ответа. Соответственно существуют активирующие взаимодействия Рц—лиганд и ингибирующие взаимодействия Рц—лиганд. В некоторых случаях можно говорить об активирующих и ингибирующих Рц. Но последняя альтернатива не является строгой. Например, один и тот же TCR в случае, если он свяжет пептид–агонист и произойдут все необходимые корецепторные взаимодействия, создаст сигнал для активации лимфоцита. Но если тот же самый TCR свяжет пептид–антагонист, то активации клетки не будет. Если тот же TCR свяжет пептид-частичный агонист, то в лимфоците будет поддерживаться состояние частичной активации, которое на уровне клетки и организма выглядит как иммунологическая толерантность (см. рис. 6.1).

Исследования закономерностей взаимодействия TCR со своими лигандами показали, что не всякое связывание приводит к активации лимфоцита. Некоторые комплексы пептидов с MHC связываются с TCR, не вызывают активацию лимфоцитов и препятствуют собой связыванию с тем же TCR другого комплекса пептид—MHC, который в отсутствие первого вызывает активацию лимфоцита. Такие ингибирующие пептиды называют пептидами–антагонистами. Пептиды, вызывающие активацию с TCR, называют пептидами–агонистами. Химические исследования показывают, что пептиды–антагонисты получаются при замене в молекулах пептидов–агонистов АК, участвующих в связывании с TCR, при сохранении АК, участвующих в связывании с молекулами MHC. Вероятно, подавление активации лимфоцитов пептидами–антагонистами играет свою роль в патогенезе персистирующих вирусных инфекций. Это показано, например, для ВИЧ–инфекции: мутантные вирусные пептиды–антагонисты способны заблокировать активацию вирусспецифических CD8⁺ ЦТЛ, будучи в количестве в 100 раз меньшем, по сравнению с «нормальными» вирусными пептидами–агонистами, т.е. в каких-то случаях по крайней мере аффинность связи с TCR у пептида–антагониста может превосходить аффинность связи пептида–агониста.

Недавно открыт ещё один вариант взаимодействия пептидов (в комплексе с MHC) с TCR — особым, «третьим» способом: в клетке при этом наступает частичная активация. Такие пептиды назвали частичными агонистами (partial agonists or altered peptide ligands). Частичная активация заключается в неполном фосфорилировании e и z–цепей TCR и подсоединении к Рц неактивной формы киназы ZAP–70. По-видимому, аффинность связи с TCR пептидов–частичных агонистов обычно меньше аффинности связи пептидов–агонистов. Но этот «третий» вариант взаимодействия TCR с Аг представляет особый интерес для фундаментальной иммунологии, так как, вероятно, именно по такому варианту «частичных агонистов» происходит непрерывное распознавание «своего» всеми периферическими лимфоцитами (T и В). Без распознавания «своего» наши лимфоциты в нашем теле не живут (об этом свидетельствуют эксперименты на моделях мышей с трансгенами и нокаутом генов одновременно). Это распознавание защищает их от апоптоза. Но такое распознавание, не приводящее к полноразмерной активации лимфоцита, не приводит и к аутоиммунному повреждению своих тканей в норме.

Биохимические пути проведения сигналов различны для разных категорий Рц и их семейств. Ниже будут рассмотрены следующие категории Рц лимфоцитов и их клеток–партнёров по иммунному ответу (лейкоцитов):

Ú иммунорецепторы (так называют Рц, обеспечивающие непосредственные реакции на Аг, — TCR, BCR, FcR, в последнем случае есть один посредник — растворимые АТ);

Ú TOLL–подобные Рц для микробных продуктов;

Ú Рц семейства 7–членной «гармошки» для медиаторов базовой воспалительной реакции;

Ú Рц для цитокинов.

В настоящее время известно несколько конкретных внутриклеточных реакций, обеспечивающих проведение сигналов. Эти реакции во многом одинаковые для разных пар Рц–лиганд. Внутриклеточные молекулы — участники проведения сигналов — раньше называли вторичными мессенджерами (вторичными посредниками). Чтo определяет специфичность биологических последствий при разных сигналах, в большинстве случаев почти неизвестно — лишь немного, и лишь отчасти. Известны разные вторичные мессенджеры «при» TCR в T–лимфоцитах и BCR в B–лимфоцитах. Известны также разные вторичные мессенджеры при разных Рц — «для Аг», «для цитокинов», «для медиаторов воспаления».

Date: 2015-07-02; view: 411; Нарушение авторских прав