До настоящего времени неизвестно, что кодирует (и кодирует ли) значительная часть ДНК этой области

5.10. Антигенпредставляющие молекулы «не–MHC» — CD1

В организме у человека есть семейство, состоящее из 5 близкородственных генов, которые неполиморфны и кодируют соответственно 5 изоформ мембранных белков, по структуре похожих на MHC–I. Это кластер CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e; a, b и с обладают значительной гомологией и составляют одно подсемейство, d и е — второе. Молекулы CD1 — гетеродимеры, состоящие из a–цепи с молекулярной массой 45 тыс. и b2–микроглобулина. Антигенсвязывающая «впадина» на a–цепи уже и глубже, чем у молекул MHC–I, но главное, что место связывания Аг имеет большое химическое сродство к гидрофобным лигандам. Так, Аг, которые связывают молекулы кластера CD1a, b и с, имеют гидрофобную область (цепи жирных кислот) и гидрофильную область из полярных или заряженных групп (гетерополисахариды). Например, CD1 связывают липогликаны микобактерий, состоящие из гидрофобных липидсодержащих фосфатидилинозитольных групп, связанных с крупными комплексами гидрофильных гетерополисахаридов. Какие T–лимфоциты распознают такие Аг в комплексе с CD1? Экспериментально показано, что из Tab эти Аг распознают лимфоциты, TCR которых кодируется сегментом Va24. Эти T–лимфоциты либо CD4^–/CD8^–, либо CD8⁺, по функции и те, и другие, если взаимодействуют с CD1a, b, с, ЦТЛ. CD4^–/CD8^– T–лимфоциты, которые взаимодействуют с CD1d, продуцируют большие количества ИЛ–4. Разные изоформы молекулы CD1 экспрессированы на различных клетках (табл. 5.5).

Таблица 5.5. Экспрессия различных изоформ молекулы CD1 на разных клетках

5.11. T–лимфоциты с рецептором gd для антигена (Tgd)

В экспериментах с кольцевыми ДНК перестроенных генов TCR в T–лимфоцитах обнаружены гомологичные гены, не являющиеся, однако, ни a-, ни b–генами цепей TCR. Таким образом были открыты T–лимфоциты, экспрессирующие молекулу CD3, но не экспрессирующие ни a-, ни b–цепи TCR. Такие TCR, состоящие из двух других полипептидных цепей обозначили следующими по алфавиту буквами — g и d.

О Tgd известно следующее. В эмбриогенезе Tgd появляются раньше, чем Tab. У мышей первая «волна» Tgd на 14-е сутки эмбрионального развития (у мыши период беременности 21 сут) заселяет эпителий кожи. Эти T–лимфоциты называют отростчатыми эпидермалъными T–клетками. У человека таких клеток не находят. В эмбриогенезе Tgd второй «волны» заселяют эпителий слизистых оболочек репродуктивного тракта. Эпидермальные Tgd как первой, так и второй «волны» имеют гомогенный по V–области TCR.

В постнатальной жизни из дифференцирующихся в тимусе лимфоцитов Tgd составляют меньше 1%. Также меньше 1% таких T–лимфоцитов на территории периферических лимфоидных органов и в периферической крови — это территории Tab. Но Tgd в постнатальном периоде вовсе не исчезают, они постоянно дифференцируются, причём из общей клетки–предшественницы с Tab, только экстратимически, вероятно, в слизистых оболочках преимущественно ЖКТ. Tgd нормально дифференцируются у бестимусных мышей nude.

Молекулярные механизмы «выбора» дифференцировки клетки–предшественницы в Tgd или в Tab точно неизвестны. Молекулярные генетики подозревают о существовании специальных последовательностей в ДНК — «silencers» —"выключающих» возможность перестройки и экспрессии генов TCR либо ab либо gd. Гены d–цепи локализованы внутри генов a–цепи — между Va и Ja. Поэтому d–цепи надо «успеть» перестроить свои сегменты до того, как произойдёт перестройка генов a–цепи, поскольку при перестройке генов V–J a–цепи гены d–цепи необратимо выбрасываются. Гены d–цепи содержат не менее 4 V–сегментов, диссеминированных среди V–сегментов a–цепи, 3 D–сегмента, 3 J–сегмента и один C–ген. Особенностью перестройки генов d–цепи является использование двух D–сегментов (VDDJ), при этом с каждого края блока VDDJ добавляются некодируемые нуклеотиды и это существенно повышает разнообразие антигенсвязывающих возможностей d–цепи.

Гены g–цепи TCRgd имеют два C–сегмента, 3 J–сегмента перед первым C–сегментом и 2 J–сегмента перед вторым C–сегментом, 12 V–сегментов.

В зрелых Tgd часто обнаруживают продуктивно перестроенные гены b–цепи, а в зрелых Tab — перестроенные, но непродуктивно (out-of-frame) гены g и d–цепей.

На мембране Tgd не выявили экспрессию молекулы CD4. Молекула CD8 на части Tgd экспрессирована, но не в виде ab–гетеродимера, как на CD8⁺ Tab, а в виде гомодимера из двух a–цепей.

Tgd распознают Аг иначе, чем Tab. По своим антигенраспознающим способностям Рц T–лимфоцитов gd напоминает иммуноглобулины в большей степени, чем другой Рц T–лимфоцитов ab. CDR3 (Complementarity–Determining Region–3) d–цепи длинная и вариабельная, как у L–цепи иммуноглобулинов, a CDR3 g–цепи короткая и не слишком вариабельная, как у L–цепи иммуноглобулинов. Как и иммуноглобулины, TCRgd способны связывать нативные Аг и независимо от классических молекул MHC, т.е. для Tgd не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг Аг в АПК. В некоторых экспериментах Аг для Tgd представляют неклассические молекулы MHC (например, CD1). Разнообразие АК–состава CDR3 TCRgd больше, чем у TCRab, и больше, чем у иммуноглобулинов, т.е. в целом Tgd способны распознавать немалое множество различных Аг.

Антигены какого рода распознают Tgd? Они «замечены» в распознавании фосфолипидных Аг микобактерий, углеводов, белков теплового шока.

По функциям Tgd, как и Tab, могут быть продуцентами цитокинов и/или цитотоксическими T–лимфоцитами.

Предполагают, что Tgd локализованные в барьерных тканях и имеющие гомогенный по V–области Рц, распознают белки теплового шока (стресc–протеины), выделяемые травмированными кератиноцитами, и начинают продуцировать цитокины, которые «организуют» иммунный ответ на микробы, проникающие в организм при травме покровных тканей.

У мышей с «knock–out» по генам TCRab, но с сохранными генами TCRgd, возможен санирующий иммунный ответ против, например, вируса простого герпеса, Listeria monocytogenes, возбудителя малярии.