Особенности строения различных классов иммуноглобулинов

В зависимости от особенностей молекулярно­го строения тяжелой цепи различают 5 классов, или изотипов Ig. Молекулы, содержащие тяжелую цепь α-типа, относят к изотипу А (IgA); IgD обладает δ-пепью, IgE— ε-цепью, IgG— γ-цепью и IgM — μ-цепью. Соответственно осо­бенностям строения подтипов тяжелых цепей различают и подклассы Ig.

Молекулы Ig разных классов построены из одних и тех же элементов, но у каждого изотипа имеются свои осо­бенности. В частности, IgD, IgE и IgG мономеры, IgM — яляется пентамером, а молекула IgA может быть моно-, ди- и тримером.

Иммуноглобулин класса G. Изотип G состав­ляет основную массу Ig сыворотки крови. На его долю приходится 70—80 % всех сывороточ­ных Ig, при этом 50 % содержится в тканевой жидкости. Среднее содержание IgG в сыворот­ке крови здорового взрослого человека 12 г/л. Этот уровень достигается к 7—10-летнему воз­расту. Период полураспада IgG — 21 день.

IgG — мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (его валентность равна 2), молекулярную массу около 160 кДа и константу седиментации 7S. Различают подтипы Gl. G2, G3 и G4. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами (B_v) и плазматическими клетками. Хорошо опре­деляется в сыворотке крови на пике первич­ного и при вторичном иммунном ответе.

Обладает высокой аффинностью. IgGl и IgG3 связывают комплемент, причем G3 ак­тивнее, чем Gl. IgG4, подобно IgE, обладает цитофильностью (тропностью к тучным клеткам и базофилам) и участ­вует в развитии аллергической реакции I типа. В иммунодиагностических реакциях IgG может проявлять себя как не­полное антитело.

Легко проходит через плацентарный барь­ер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3—4 месяца жизни. Способен выделяться в секрет слизис­тых, в том числе в молоко путем диффузии.

IgG обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск комплемент-опосредованного цито­лиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Иммуноглобулин класса М. Самая круп­ная молекула из всех Ig. Это пентамер, кото­рый имеет 10 антигенсвязывающих центров (его валентность равна 10). Молекулярная масса его около 900 кДа. константа седиментации 19S. Различают подтипы Ml и М2. Тяжелые цепи молекулы IgM в отличие от других изотипов построены из 5 доменов. Период полураспада IgM — 5 дней.

На его долю приходится около 5—10 % всех сывороточных Ig. Среднее содержание IgM в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет около 1 г/л. Этот уровень у человека достигается уже к 2—4-летнему возрасту.

IgM филогенетически — наиболее древний иммуноглобулин. Синтезируется предшест­венниками и зрелыми В-лимфоцитами (В_μ). Образуется в начале первичного иммунного ответа, также первым начинает синтезиро­ваться в организме новорожденного — опре­деляется уже на 20-й неделе внутриутробного развития.

Обладает высокой авидностью, наиболее эффективный активатор комплемента по клас­сическому пути. Участвует в формировании сывороточного и секреторного гуморального иммунитета. Являясь полимерной молекулой, содержащей J-цепь, может образовывать сек­реторную форму и выделяться в секрет сли­зистых, в том числе в молоко. Большая часть нормальных антител и изоагглютининов относится к IgM.

Не проходит через плаценту. Обнаружение специфических антител изотипа М в сыво­ротке крови новорожденного указывает на бывшую внутриутробную инфекцию или де­фект плаценты.

IgM обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск комплемент-опосредованного цито­лиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Иммуноглобулин класса А. Существует в сы­вороточной и секреторной формах. Около 60 % всех IgA содержится в секретах слизистых.

Сывороточный IgA: составляет около 10—15 % всех сывороточных Ig. В сыворотке крови здорового взрослого чело­века содержится около 2.5 г/л IgA, максимум достигается к 10-летнему возрасту. Период полураспада IgA — 6 дней.

IgA — мономер, имеет 2 антигенсвязываюших центра (2-валентный), молекуляр­ную массу около 170 кДа и константу седи­ментации 7S. Различают подтипы А1 и А2. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами (В_α) и плазматическими клетками. Хорошо опре­деляется в сыворотке крови на пике первич­ного и при вторичном иммунном ответе.

Обладает высокой аффинностью. Может быть неполным антителом. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентар­ный барьер.

IgA обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Секреторный IgA: В отличие от сывороточ­ного, секреторный IgA (sIgA) существует в полимерной форме в виде ди- или тримера (4- или 6-валентный) и содержит J- и S-пептиды. Молекулярная масса 350 кДа и выше, константа седиментации 13S и выше.

Синтезируется В_α-лимфоцитами и их по­томками — плазматическими клетками со­ответствующей специализации только в пре­делах слизистых и выделяется в их секреты. Объем продукции может достигать 5 г в сутки. Пул slgA считается самым многочисленным в организме — его количество превышает суммарное содержание IgM и IgG. В сыворотке крови sIgA не обнаруживается.

Формирование молекулы sIgA происходит при прохождении через эпителиальную клетку, где он присоединяется к секреторному компо­ненту. Секреторная форма IgA — основной фак­тор специфического гуморального местного иммунитета слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и респираторного тракта. Устойчив к действию протеаз, slgA не активи­рует комплемент, но эффективно связывается с антигенами и нейтрализует их. Он препятс­твует адгезии микробов на эпителиальных клетках и генерализации инфекции в преде­лах слизистых.

Иммуноглобулин класса Е. Называют так­же реагином. Содержание в сыворотке крови — примерно 0,00025 г/л. Обнаружение требует применения высокочувствительных методов диагнос­тики. Молекулярная масса — около 190 кДа, константа седиментации — примерно 8S, мо­номер. На его долю приходится около 0,002 % всех циркулирующих Ig. Этот уровень дости­гается к 10—15 годам жизни.

Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами (В_Е) и плазматическими клетками преиму­щественно в лимфоидной ткани бронхолегочного дерева и ЖКТ.

Не связывает комплемент. Не проходит че­рез плацентарный барьер. Обладает выражен­ной цитофильностью — тропностью к тучным клеткам и базофилам. Участвует в развитии гиперчувствительности немедленного типа — реакция I типа.

Иммуноглобулин класса D. С одержится в сыворотке крови в концентрации около 0,03 г/л (около 0,2 % от общего числа циркулирующих Ig). IgD имеет молекулярную массу 160 кДа и константу се­диментации 7S, мономер.

Не связывает комплемент. Не проходит че­рез плацентарный барьер. Является рецепто­ром предшественников В-лимфоиитов.

Рецепторные иммуноглобулины. Рецепторные, или мембраные Ig, локализуются на цитоп­лазматической мембране В-лимфоцитов. Выполняют функции антигенспецифических рецепторов. Рецепторные Ig имеют те же изотип и специфичность, что и синтезируемые в межклеточную среду антитела. Структурное отличие от секретируемых антител заключа­ется в дополнительном М-пептиде, благодаря которому молекула рецепторного Ig фиксируется в цитоплазматической мембране иммунокомпетентной клетки.

Нормальные антитела. В сыворотке кро­ви человека всегда определяется базальный уровень иммуноглобулинов, которые получи­ли название нормальных (естественных) антител. Это изогемагглютинины — антитела различной аффинности и специфичности направленные против эритроцитарных антигенов групп кро­ви (система АВО), а также против бактерий кишечной группы, кокков и некоторых ви­русов. Эти антитела постоянно образуются в организме без антигенной стимуляции. Они поддерживают готовность макроорганизма к иммунному реагированию, а могут свидетельствовать об отда­ленном контакте с антигеном.

Моноклональные антитела. Каждый В-лимфоцит и его потомки, образовавшиеся в ре­зультате пролиферации (т. е. клон), способны синтезировать антитела с паратопом строго определенной специфичности. Такие антитела получили название моноклональных. В природ­ных условиях макроорганизма получить моно­клональные антитела практически невозмож­но, т.к. на одну и ту же антигенную детерминанту одновременно реагируют до 100 различных клонов В-лимфоцитов, незначи­тельно различающихся антигенной специфич­ностью рецепторов и аффиннос­тью. Поэтому в результате иммунизации даже монодетерминантным антигеном мы получаем поликлональные антитела.

Получение моноклональ­ных антител возможно, если провести селекцию антителопродуцирующих клеток и их клонирование (т. е. выделение отдельных клонов в чистые культуры). Однако задача осложняется тем, что В-лимфоциты, как и другие эукариотические клетки, имеют ограниченную продолжительность жизни и число возможных митотических делений.

Впервые моноклональные ан­титела были получены Д. Келлером и Ц. Мильштейном (1975). Они получили гибридные клетки путем слияния иммунных В-лимфоцитов с миеломной (опухоле­вой) клеткой. Полученные гибриды обладали специфическими свойствами антителопродуцента и «бессмертием» раковотрансформированной клетки. Эти клетки полу­чили название гибридом. Гибридома хорошо размножается в искусственных питательных средах и в организме животных и в неогра­ниченном количестве вырабатывает антите­ла. Гибридомные моноклональные антитела применяются для создания диагностических и лечебных иммунобиоло­гических препаратов.

Полные и неполные антитела. По способности образовывать в реакции агглютинации или преципитации (in vitro) макромолекулярную структуру иммунного комплекса Ig раделяются на полные и неполные антитела. Крупный ИК образуют полные антитела. К ним отно­сятся полимерные молекулы Ig (изотип М), а также некоторые IgA и IgG.

Неполные антитела лишены такой способ­ности, несмотря на то что они специфически связываются с антигеном. В связи с этим их еще называют непреципитирующими или блокирующими антителами. Причиной этого явления может быть экранирование одного из антигенсвязывающих центров мономерной молекулы Ig, а также недостаточное число или малая доступность антигенных детерми­нант на молекуле антигена. Выявить непол­ные антитела можно при помоши реакции Кумбса — путем использования «вторых», антииммуноглобулиновых антител.

Другие виды антител. Р азличают тепловые и холодовые ан­титела. Первые взаимодействуют с антигеном при температуре +37 °С. Для вторых наиболь­шая эффективность связывания проявляется в диапазоне +4... —10 °С. Понижение темпе­ратуры реакционной смеси иногда позволяет ограничить низкоаффин­ные взаимодействия и повысить специфич­ность реакции.

По способности активировать комплемент (классический путь) антитела подразделяют­ся на комплементсвязывающие (IgM, IgGl и IgG3) и комплементнесвязывающие.

Некоторые антитела выполняют функции катализаторов биохимических процессов — обладают протеазной или нуклеазной активностью. Это реликтовые свойства антител. Такие антитела получили название абзимы.

Получены белки со свойствами антител — это одноцепочечные антитела, би­функциональные антитела и иммунотоксины. Они синтезируются живыми биологичес­кими системами. Одноцепочечные антитела являются фрагментом вариабельного домена Ig, обладающим специфичностью и аффинностью и спосо­бному к блокирующему действию. Размер такой молекулы очень мал и практически не об­ладает иммуногенностью. Бифункциональные антитела имеют антигенсвязываюшие цен­тры разной специфичности, т. е. направлены к различным антигенным детерминантам. Иммунотоксины представляют собой гибрид молекулы иммуноглобулина и токсина. Они способны направленно доставить молекулу токсина к клетке-мишени, убить ее или нару­шить в ней метаболические процессы.

Иммунотоксины и бифункциональные ан­титела имеют большое будущее. В перспективе их будут использовать для иммунодиагнос­тики, а также профилактики и лечения ин­фекционных, онкологических, аллергических и других заболеваний.

Date: 2015-07-02; view: 1233; Нарушение авторских прав