Прионные болезни

Прионные болезни – группа заболеваний, вызванных прионами, – белковыми молекулами, лишенными нуклеиновой кислоты. В этих случаях в ткани мозга больных выявляются патологические белковые частицы – прионы (PrPres), которые представляют собой устойчивую копию протеин‑приона (PrР), присутствующего в здоровей нервной ткани всех млекопитающих. Гистологически – в тканях мозга амилоидные скопления, генерализованная гипертрофия астроцитов и выраженная губчатая дегенерация.

Прионные инфекции протекают по типу спонгиоформных (губчатообразных) энцефалопатий с постепенным расстройством рефлексов с конечностей, гипотензией, дизартрией, нарушением глотания и деменцией. Медленно прогрессирующий процесс заканчивается смертью больного.

Прионные болезни не следует отождествлять с конвенционными вирусами, также способными вызывать подострые прогрессирующие заболевания, такими, как подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующая врожденная краснуха или подострый герпетический энцефалит.

Исторические сведения. История медленных инфекций началась с 1933 г., когда исландские фермеры в целях развития на острове каракулеводства закупили в Германии большую партию овец, которые выглядели совершенно здоровыми. Однако спустя несколько лет в различных районах острова на разных фермах у привезенных овец стали регистрироваться заболевания, нередко носящие массовый характер. Б.Сигурдсон начал изучать ранее неизвестную клиническую картину заболевания овец и выделил четыре главных отличия:

• необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;

• медленно прогрессирующий характер течения;

• необычность поражения органов и тканей;

• неизбежный смертельный исход.

В 1954 г. профессор Бьёрн Сигурдсон в Лондонском университете прочитал цикл лекций под общим названием «Наблюдения за тремя медленными инфекциями овец». Так впервые прозвучал термин «медленные инфекции».

Через 3 года в горных районах острова Новая Гвинея американец Карлтон Гайдушек наблюдал новое заболевание среди папуасов‑каннибалов, известное теперь под названием Куру. Для болезни были характерны:

• длительный (до 30 лет) инкубационный период;

• многомесячное медленно прогрессирующее течение;

• поражение только головного мозга;

• обязательный смертельный исход.

В 1960 г. Б.Сигурдсон обнаруживает, что одну из типичных медленных инфекций овец – висну – вызывает вирус.

Через несколько лет было установлено, что хорошо известные вирусы кори и краснухи способны вызывать не только широко распространенные детские инфекции, но и медленный инфекционный процесс у детей и подростков. Как правило, медленная коревая инфекция чаще всего развивается у детей, которые перенесли корь в возрасте до 1 года. Через несколько месяцев от начала клинических проявлений этих медленных инфекций наступает смерть. Вирус краснухи обусловливает развитие прогрессирующего панэнцефалита, медленной вирусной инфекции с прогрессирующими нарушениями двигательной и умственной функций с неизбезжным смертельным исходом.

Постепенно накопились данные, свидетельствующие о том, что многие хорошо известные вирусы как возбудители острых инфекционных заболеваний способны при определенных условиях вызывать медленный инфекционный процесс, имеющий все четыре признака медленных инфекций. Эту группу сегодня представляют вирусы кори, краснухи, герпеса, клещевого энцефалита, лимфоцитарного хориоменингита, бешенства, африканской лихорадки свиней, инфекционной анемии лошадей, вирусы семейства папова, гриппа, ВИЧ и др. Всего установлено около 30 медленных вирусных инфекций, причина которых четко выяснена.

Постепенно среди медленных инфекций человека и животных выделилась группа заболеваний, при которых картина поражения организма существенно отличалась характерным своеобразием. При этих болезнях патологические изменения наблюдаются только в ЦНС с образованием вакуолей без признаков воспаления – губкообразная (мозговая ткань на гистологических срезах выглядит как губка из‑за огромного количества вакуолей) энцефалопатия с одновременным появлением в мозговой ткани амилоидных бляшек. При этом отсутствовали не только признаки воспаления, но и не было иммунного ответа на явно инфекционный процесс.

В 1982 г. молодой американский биохимик из Сан‑Франциско Стэнли Прузинер подошел к изучению причины губчатообразных энцефалопатий как биохимик. Постепенно очищая мозговую ткань зараженных хомяков и одновременно строго следя за сохранением инфекционной способности, он установил, что инфекционность связана с наличием низкомолекулярного белка, не содержащего нуклеиновой кислоты. Он назвал их «прионными белками» (от искаженной аббревиатуры ПРОИН – протеиноподобная инфекционная частица). Так был открыт новый класс инфекционных агентов, принципиально отличающихся от простейших, бактерий, вирусов и даже вироидов, – класс прионов. За свое открытие С.Прузинер в 1997 г. (т.е. через 15 лет) был удостоен Нобелевской премии.

Открытие прионов позволило ввести новое обозначение вызываемых ими заболеваний – «прионные болезни», в основе которых лежат незначительные пространственные изменения клеточного прионного белка. Это уже новый вид размножения. В результате соединения одной молекулы инфекционного прионного белка (PrPSc) с одной молекулой клеточного (нормального) прионного белка (РrРС) в молекуле последнего происходят пространственные изменения. Последние приводят к тому, что молекула такого белка становится инфекционной по формуле: PrPSc + РrРС = 2 РrРSc. Следовательно, инфекционный прионный белок не синтезируется заново, а накапливается исключительно за счет превращения нормального клеточного белка в инфекционный. Причем инфекционный прион проявляет высокую устойчивость к ультрафиолетовому свету, проникающей радиации, переваривающему действию некоторых ферментов и к повышенной температуре. Это уже далеко идущие прогнозы пессимистического характера для человечества в целом.

С 1986 г. в Англии появилось новое, до того малоизвестное заболевание – бычья спонгиоформная энцефалопатия, трансмиссивная губчатая энцефалопатия или иначе «коровье бешенство», представляющее собой инфекционное дегенеративное заболевание. Среди крупного рогатого скота энцефалопатией за короткий период заболело до 200 тыс. коров и заразилось более 1 млн животных. Пик заболеваемости пришелся на 1992–1993 гг., когда ежедневно выявлялось более тысячи новых случаев заболевания и уже миллионы инфицированных животных были забиты, переработаны и поступили в торговую сеть. Обеспокоенное ситуацией Европейское сообщество с 1996 г. приняло ряд мер по запрету ввоза на их территории мяса и мясопродуктов из Англии, а также ряд законов по запрету ввоза на их территории зараженной мясной продукции. Но ситуация вышла из‑под контроля (в Англии оказалось около полумиллиона тонн говядины, подлежащей сожжению, а для этого потребуется не меньше 10–15 лет), ибо только по официальным данным ВОЗ было зарегистрировано более 14 тыс попыток незаконного вывоза говядины и ее продуктов из Англии и уже в 1995 г. случаи «коровьего бешенства» были зарегистрированы в 10 странах, в том числе в Ирландии, Португалии, Швейцарии и Франции губчатой энцефалопатией был поражен местный крупный рогатый скот, а в Германии, Дании, Италии, Канаде, Омане случаи заболевания были выявлены у крупного рогатого скота, импортированного из Англии.

Вскоре было установлено, что от крупного рогатого скота и овец, через продукты питания происходит заражение людей. Заболевание при этом носит название «болезнь Крейцфельдта–Якоба». У заболевшего человека быстро снижается память, затем развиваются нарушения психики и он умирает. Как правило, все заканчивается в течение года.

В 1996 г. Английской консультативной комиссией департамента здравоохранения и министерства по сельскому хозяйству, рыболовству и пищевым продуктам был опубликован специальный доклад о прионах и вызываемом им заболевании ЦНС у животных и человека. В материалах доклада приводились данные о 10 случаях болезни Крейтцфельда – Якоба у людей. В 1997 г. сообщается о 19 доказанных случаях заболевания в Англии и 1 – во Франции, у 42 людей отмечены начальные проявления этой болезни, заболеваемость регистрируется в Италии, Дании и других странах.

В 1998 г. 50 экспертов Европейского регионального бюро ВОЗ, представителей из различных стран мира предостерегли мир о нарастающей опасности для человечества губчатообразных энцефалопатий, вызываемых прионами, считая, что через 10–15 лет при непринятии достаточных мер это будет самая распространенная инфекция в мире.

В связи с особенностями клинической картины прионовые болезни стали междисциплинарной проблемой, объектом внимания инфекционистов, психиатров, эпидемиологов, невропатологов, педиатров, терапевтов.

Этиология. В течение длительного времени этиология медленных инфекций с характерным поражением ЦНС оставалась предметом дискуссий, так как в тканях ЦНС пациентов и зараженных животных не удавалось выделить какой‑либо инфекционный агент. Первым среди возбудителей медленных инфекций человека был идентифицирован возбудитель болезни Крейтцфельда – Якоба, состоящий из набора специфичных белков и аномальных изоформных клеточных белков и получивший название прион.

По своему строению прионы представляют собой класс возбудителей, составленных только из измененных белковых молекул хозяина. Прионы не содержат нуклеиновых кислот и этим отличаются от всех известных микроорганизмов, таких как бактерии, грибки, вирусы и вирусоподобные частицы. Протеин‑прион (РгrР) существует в двух формах: а) в виде нормальной, неинфекционной формы (клеточный протеин‑прион, при РrРс), которая встречается в головном мозге как в норме, так и у инфицированных больных; б) изоформа РrРres, которая является патологической, инфекционной формой и накапливается в головном мозге только у больных людей и животных, страдающих спонгиоформной трансмиссивной энцефалопатией. Только деформированный прион является патогеном, он способен индуцировать, изменять свою форму, соседний здоровый прион. При этом речь идет не о химическом изменении здорового приона, а только об изменении его внешней формы. Патологическая форма белка выявляется лишь в пораженной инфекционной губчатой энцефалопатией ткани мозга.

РrРres и РrР имеют различные пространственные структуры и свойства; РrРres нерастворим в воде, нечувствителен к протеазам, имеет в структуре большее количество β‑цепей и меньшее количество α‑спиралей. Предполагают, что конверсия РrР в РrРres происходит во время транскрипции. Пока неясно, является ли РrРres одновременно патогенным и вирулентным, так как не обнаружена нуклеиновая кислота, а в эксперименте удалось получить РrРres из РrР в ацеллюлярной системе или в РrРres включен некий вирус (т.е. имеется нуклеиновая кислота), который и обусловливает инфекционную передачу, а РrРres дает только токсический эффект. Для объяснения возможного включения вируса в РrРres одна из гипотез предполагает существование пока не распознанной молекулы, которая, прикрывая белок и вирус, мешает распознать нуклеиновую кислоту.

Как установлено, патогенные протеины‑прионы, способные к трансмиссии, являются мутантами клеточной изоформы нормального протеина‑приона. В настоящее время установлено 18 различных мутаций человеческого гена РrР, которые связаны с различными прионными болезнями.

В 1996–1997 гг. К.Вутлих и Р.Глоксхубер определили структуру и создали изображение на экранах мониторов приона мыши. Затем в США был расшифрован прион хомяка. Наконец, К.Вутлиху и соавт. (2000) удалось расшифровать и получить на компьютере изображение приона человека, который вызывает «бешенство коров», «трясучку» овец и заболевание Крейтцфельда – Якоба у людей, в трех измерениях. В ближайшее время авторы надеются раскрыть его генетический код. Как установил К.Вутлих, при сравнении здоровых прионов с инфекционными, в целом изображения очень схожи, белок всегда состоит из жесткой головы и гибкого хвоста. Однако существуют различия в деталях, особенно в отношении завершающей части цепи, со стороны головы.

По строению протеин‑прион (РrР) представляет собой сиалогликопротеид, небольшой белок с мол. массой 30 кДа, кодируемый единственным геном, расположенным у человека в 20‑й хромосоме. Он состоит приблизительно из 254 аминокислот, включая 22‑членный N‑терминальный сигнальный пептид. Помимо человека, прион РrР‑с найден у всех млекопитающих. Его жизненный полупериод составляет несколько часов. РrР‑с входит в состав наружных клеточных мембран, участвует в эндоцитозе и катаболизме клеток. Самый высокий уровень концентрации РrР выявлен в нейронах, но его могут синтезировать и многие другие клетки организма.

Для прионов характерен определенный полиморфизм. У пораженных губчатым энцефалитом овец верифицируют до 20 разновидностей РrРres, что определяет различные по длительности инкубационные периоды и характер поражения ЦНС. В то же время для пораженных губчатым энцефалитом коров характерен только один вид РrРres. В группе возбудителей болезни Крейтцфельда – Якоба в иммуноблотинге выделены 4 разновидности РrРres.

Роль нормального РrР в мозге у здоровых людей еще до конца неизвестна. Во‑первых, прион необходим для нормальной синаптической функции: он участвует в межклеточном узнавании и клеточной активации. Во‑вторых, он поддерживает так называемые циркадианные ритмы (от лат. слов circa – около и dies – день), т.е. околосуточные ритмы активности и покоя в клетках, тканях, органах и в организме в целом. Клеточный прионный белок с околосуточной периодичностью тормозит активность клеток, тканей и организма в целом. Например, если искусственным образом снизить или вовсе лишить мышь способности вырабатывать в организме нормальный прионный белок, спустя некоторое время у нее резко сокращается период сна, а затем животное и вовсе погибает от развившейся бессонницы. Предполагается, что функцией прионов является подавление возрастных процессов и поэтому прионные болезни сходны по своим клиническим и морфологическим характеристикам с геронтологическими заболеваниями.

Прионы – это белки, но нагревание, термическая обработка, холод, высушивание, обработка различными химическими и ионизирующими веществами их не убивают. Прионы очень устойчивы к различным физико‑химическим воздействиям. Они выдерживают кипячение в течение 3 ч, хорошо и долго сохраняются в высушенном материале. Прионы по сравнению с известными вирусами устойчивее к замораживанию в 3 раза. Они при температуре – 40 °С не теряют активности в течение нескольких лет и даже в 12 % растворе формалина сохраняют активность более 2 лет. Чрезвычайно устойчивы прионы к ультрафиолетовому и ионизирующему излучению, а также к любым известным дезинфектантам. Из всего живого прион погибает последним.

Материал, содержащий прионы, заразен даже при 10‑миллионном разведении. Прионы могут свободно проникать сквозь клеточную мембрану, что обусловливает легкость развития инфекционного процесса. Весьма важно, что прионы – это пока единственный класс возбудителей, который не вызывает в организме людей и животных нормальной защитной реакции, как это бывает при вирусных, бактериальных и других инфекциях. На них не развивается выраженный иммунный ответ.

Эпидемиология «коровьего бешенства» и болезни Крейтцфельда – Якоба. В 1986–2000 гг. в европейских странах значительно увеличилось число заболеваний спонгиоформной энцефалопатией крупного рогатого скота (почти 180 тыс. случаев в Великобритании и более 1500 случаев в Бельгии, Дании, Франции, Германии, Португалии, Республике Ирландия, Лихтенштейне, Люксембурге, Нидерландах, Португалии, Испании и Швейцарии). Зарегистрированы случаи спонгиоформной энцефалопатии среди лиц, импортированных из Великобритании, в Канаде, Италии, Омане, на Фолклендских островах. За период до 1996 г. на территорию континентальной Европы из Великобритании завезено более 1 млн коров, зараженных губчатым энцефалитом. Отсутствие промышленного выпуска препаратов для диагностики прионных инфекций не позволяет объективно оценить степень ее распространения.

За последние 5 лет в мире выявлены 85 случаев болезни Крейтцфельда – Якоба среди лиц молодого возраста в Великобритании, единичные случаи во Франции. По оценкам специалистов Европа стоит на пороге масштабной эпидемии болезни Крейтцфельда –Якоба, жертвами которой в ближайшие годы может стать около 2 млн человек.

Резервуар и источники возбудителя – крупный рогатый скот. Также были выявлены случаи болезни в зоопарках среди антилоп, у пумы и гепарда. Отмечено более 50 случаев заболевания домашних кошек. В эксперименте вызывали заражение различных видов животных и хищников, грызунов, обезьян. Период заразительности источника неопределенно долгий.

Как факторы передачи от больных «коровьим бешенством» прионов опасность представляют головной и спинной мозг, глазные яблоки и другие субпродукты. Экспертами ВОЗ молоко и молочные продукты рассматриваются как безопасные для здоровья человека и могут реализовываться без ограничения. Предполагается также возможность передачи заболевания при попадании возбудителя в микротравмы кожи или слизистых оболочек.

Как полагают, заболевание передается от человека к человеку, в частности при переливании крови. В связи с этим в Австрии лицам, которые в период с 1980 по 1996 гг. жили в Великобритании, запрещено быть донорами.

Экспертами ВОЗ рекомендовано в целях исключения ятрогенного пути передачи инфекции запретить использование в медицинских целях трансплантатов из твердой мозговой оболочки, а также исключить переливание крови и ее компонентов от людей, ранее принимавших естественный гормон человеческого роста или другие гормоны, изготавливаемые из гипофиза человека.

Очень важный аспект болезни Крейтцфельда – Якоба – безопасность групп риска, так или иначе соприкасающихся с зараженным материалом животных или больными людьми. К этой группе относятся ветеринарные и медицинские хирурги, патологоанатомы, ветсанэксперты, работники мясоперерабагывающей промышленности и некоторые другие категории лиц, контактирующие с потенциально возможными источниками инфекционного приона. В связи с эпидемиологическими особенностями во Франции прион квалифицирован как патоген максимальной степени опасности, в России – как патоген 2‑й степени опасности по мерам предосторожности для медицинского персонала.

Естественная восприимчивость людей не определена.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Энцефалопатия губкообразная – зоонозная медленная инфекционная болезнь, характеризующаяся поражением ЦНС и абсолютной летальностью. Основные морфологические признаки связаны с губкообразным перерождением внешних мембран клеток серого вещества мозга под воздействием возбудителя.

Учитывая уникальность прионных болезней с генетической и инфекционной точки зрения, Прюзинер (1991) предложил современную концепцию патогенеза спонгиоформных трансмиссивных энцефалопатий. Согласно этой концепции, человек может быть инфицирован прионами двумя способами:

а) наследственная передача в соответствии с законами Менделя (аутосомно‑доминантный тип наследования); это наследование последовательное, через предварительную генную ауторепликацию инфекционного агента;

б) трансмиссия инфекционного агента алиментарным или ятрогенным путем

Следовательно, прионные заболевания являются одновременно и инфекционными, и наследственными болезнями. Они могут иметь спорадическое распространение и фактор риска среди заболевших отсутствует, хотя наиболее вероятно, что инфекция была приобретена одним из двух ранее указанных путей.

Передача прионных энцефалопатий определяется тремя факторами: дозой инфекта, путем инфицирования, видовым барьером. Доза инфекционного агента, полученная хозяином, зависит от количества ткани инфекта и его вирулентной способности. Однако цри повторной экспозиции существует риск кумулятивного эффекта.

По степени значимости путей инфицирования они распределяются в следующей последовательности: 1) интрацеребральный; 2) интравенозный; 3) интраперитонеальный; 4) подкожный; 5) оральный.

Значимость дозы и пути поступления инфекта при инфицировании прионами характеризуют эксперименты, которые показали, что доза, необходимая для заражения прионами мышей при оральном пути, должна быть в 200 000 раз выше, чем при интрацеребральном.

В основе болезни лежит появление в ткани мозга патологических белковых частиц – прионов (РrРres), которые представляют собой устойчивую патологическую копию прион‑протеина (РrР), присутствующего в здоровой нервной ткани всех млекопитающих. Генетическая предрасположенность к прионным болезням определяется тем, что гену, ответственному за синтез РrР свойствен полиморфизм.

Механизмы репликации прионов во многом остаются неизвестными; предположительно, они служат матрицей для кристаллизации белков, и их аккумуляция вызывает гибель нейронов. Патогенез прионных инфекций включает ряд этапов:

• на нормальных нейронах экспрессируется клеточный гомолог приона, по своим свойствам мало отличающийся от инфекционной формы; он содержит резистентную к протеазам сердцевину, гомологичную инфекционному приону (РrР);

• РrР локализуется внутриклеточно, полимеризуясь в амилоидные палочковидные структуры; внутриклеточная локализация и резистентность к действию протеаз обусловливают отсутствие у него иммуногенных свойств;

• проникновение инфекционного агента изменяет код структуры РrР и приводит к развитию дегенеративных процессов в нейроне.

Экспериментальные исследования показали, что при различных способах введения патогенных прионов (брюшная полость, желудок и др.) инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфоретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и особенно в клетках селезенки, локализуясь прежде всего в В‑клеточных зонах. Дифференцированные В‑лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов.

При алиментарном заражении прионы в пейеровых бляшках (групповые лимфатические фолликулы) тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток, а оттуда попадают в лимфатические узлы, селезенку, миндалины –и другие органы иммунной системы, где, очевидно, идет их частичная репликация. Из этих органов прионы по нервам достигают ближайших аксонов и здесь может происходить их значительная репликация. По мере накопления прионы продвигаются к спинному, а затем головному мозгу. Патологические изменения в мозге появляются на 25‑й неделе с момента инфицирования, а клинические – с 34‑й недели. Все пораженные органы содержат до 10 млн инфекционных единиц на 1 г, однако в органах, за исключением головного мозга, никаких патологических изменений не выявляется.

В эксперименте показано, что репликация прионов может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Астроциты и другие глиальные клетки, по‑видимому, играют ключевую роль в патогенезе прионной инфекции.

При внутрицеребральном внедрении в организм животных прион‑протеина РrР‑Sс (от слова «скрипни») он начинает избирательно накапливаться в мозге, транспортировка РrР‑с и РrР‑Sс осуществляется вдоль аксонов. Подобно другим протеинам, изоформа прион‑протеина РrР‑Sс проходит внутрь клетки через фиссуры на ее поверхности и накапливается в клетке. Накопление РrР‑Sс происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих фигуры миелина, богатые фосфолипидами. После повреждения лизосом и гибели клетки прионы заселяют другие клетки. Внутриклеточное накопление РrР‑Sс в головном мозге проявляется спонгиоформной дистрофией нейронов, гибелью нервной клетки и реактивным астроцитозным глиозом, что и определяет нейроморфологию прионных заболеваний.

Нейропатология прионных болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками: 1) спонгиозными изменениями; 2) потерей нейронов; 3) астроцитозом; 4) формированием амилоидных бляшек.

Макроскопически во всех случаях прионных энцефалопатий отмечается незначительное уменьшение массы головного мозга, а в отдельных наблюдениях – умеренная атрофия извилин, главным образом у лиц с пролонгированным течением заболевания.

При микроскопии прионная спонгиформная энцефалопатия проявляется множеством овальных вакуолей (спонгиоз) в нейропиле серого вещества конечного мозга. Вакуоли диаметром от 1 до 50 микрон в виде единичных или группами, разделенными на участки, могут находиться в любом слое коры мозга. Вакуоли могут сливаться в микроцисты диаметром до 200 микрон и более, что существенно искажает цитоархитектонику коры. Вакуолизация также может выявляться в цитоплазме больших нейронов коры головного мозга.

Спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов выявляются, кроме коры, по ходу всех полей аммоновых рогов, зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка. Вовлечение в патологический процесс мозжечки – наиболее характерный признак этой болезни, хотя степень спонгиоза в нем очень вариабельна.

Обусловленные прионами спонгиоформные изменения постоянно сопровождаются уменьшением числа нейронов в различных отделах коры (преимущественно страдают нейроныiii – vi слоя). В сохранившихся нейронах выявляется вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны.

Как правило, степень выпадения нейронов коррелирует с выраженностью спонгиоформных изменений и соответствует длительности заболевания.

Изменения в нейронах сочетаются с пролиферацией клеток астроглии. В астроцитах обнаружены различные дистрофические изменения, начиная с вакуолизации цитоплазмы и кончая появлением тучных форм с последующим клазматодендрозом.

Вакуолизация и поражение нейронов сопровождаются грубой вакуолизацией, полным коллапсом коры головного мозга в виде частично искаженного каркаса глиальной ткани с не– большими вкраплениями сохранившихся нейронов. В базальных ганглиях и таламусе гибель значительного числа нейронов может сочетаться с глиозом и атрофией. Наблюдаются выраженные дистрофические изменения в мозжечке – вплоть до гибели зернистых клеток и клеток Пуркинье. При полной выраженности поражения демиелинизация волокон при всех формах прионных болезней не наблюдается.

Характерным морфологическим признаком прионных энцефалопатий является наличие прион‑протеиновых (Р rР) бляшек, которые обычно видны как округленные эозинофильные структуры. Как правило, количество, локализация и даже микроскопические признаки бляшек варьируют при различных формах и типах прионных энцефалопатий. Такие бляшки характерны для болезни Куру, реже они встречаются при спорадической и семейной болезни Крейтцфельда – Якоба, но очень часто (более 70 %) при ее новой форме – варианте, развивающемся в случаях заражения от крупного рогатого скота, больного губчатым энцефалитом. Иногда их выявляют при семейной фатальной бессоннице.

Клиническая картина прионных болезней зависит от нозологической формы.

Классификация. В настоящее время у человека известны две группы заболеваний, вызываемых прионами: а) спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии; б) спонгиоформный миозит с прионассоциированными включениями. Наиболее изученными в настоящее время являются спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии.

Клиническая картина всех форм прионной энцефалопатии может быть представлена разнообразной неврологической симптоматикой, обусловленной вакуолизацией и гибелью нейронов (основной механизм действия прионов на клеточном уровне) практически в любом отделе серого вещества мозга, включая мозжечок. Типичные симптомы: а) расстройства чувствительной сферы (амнезия различной степени, потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств); б) нарушения в двигательной сфере (атаксия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе дыхательных, параличи); в) нарушения психики (утрата профессиональных навыков, депрессия, сонливость, агрессивность, снижение интеллекта – вплоть до полного слабоумия).

Группа прионных трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатии человека включает болезнь Крейтцфельда – Якоба, синдром Герстманна – Страусслера – Шейнкера, синдром «фатальной семейной бессонницы», болезнь Куру, хроническую прогрессирующую энцефалопатию детского возраста или болезнь Альперса.

Болезнь Крейтцфельда – Якоба представляет собой подострую энцефалопатию, которая характеризуется медленной прогрессирующей гибелью нейронов. Это один из видов человеческих инфекционных губчатых энцефалопатии. Прогрессирующая деменция у 22 летней женщины была впервые описана Крейтцфельдом (1920), а уже на следующий год Якоб сообщил о 4 случаях. Заболевание проявляется спастическим псевдосклерозом с кортикостриоспинальной дегенерацией и развитием деменции. Это особая форма невропатологии, аналогичная губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота.

Болезнь Крейтцфельда – Якоба представлена четырьмя формами: 1) спорадической (85–90 % всех случаев), семейной (10–15 %), 3) ятрогенной (процент еще окончательно не установлен), 4) по предложению британских исследователей в настоящее время выделена еще одна так называемая новая атипичная форма болезни Крейтцфельда – Якоба, которую правильнее называть эпидемической формой, так как человек инфицируется от животных, больных «бешенством коров». Эта эпидемия распространилась в Англии и угрожает Европе.

Спорадическая (классическая) форма болезни описана Крейтцфельдом (1920) и Якобом (1921). Заболеваемость в мире составляет 0,5–1 случай на 1 млн человек в год; во Франции регистрируется 30–50 случаев в год. До эпидемии «коровьего бешенства» 90 % всех случаев болезни Крейтцфельда – Якоба приходилось на классическую форму. Заболевание обычно манифестирует в 55–75 лет. За 70 лет со времени его описания зарегистрировано лишь 20 больных в возрасте 16–40 лет. Эти случаи заболевания рассматриваются сейчас как британский вариант. Характерно постепенное прогрессирование симптомов поражения ЦНС, хотя возможно формирование развернутой клинической картины болезни в течение нескольких дней.

Для клинической картины болезни Крейтцфельда – Якоба характерны депрессия и расстройство ментальных функций (у 1/3 больных), неврологические симптомы с преимущественным поражением зрительных функций и мозжечка (у 1/3 больных) или их сочетание. Симптомы быстро прогрессируют: развивается глубокая деменция, часто в сочетании с мутизмом. Характерны атаксия, тремор и ригидность, которые обусловливают двигательные расстройства вплоть до иммобилизации. Развивается смешанная кортикоретинальная слепота. В более поздние сроки нередко выявляются пирамидные расстройства, миоклонии и эпилептические припадки. Смерть наступает до истечения года с момента появления первых симптомов, причем у 90 % больных к 5‑му месяцу. Диагностика спорадической формы этой болезни затруднена. Параклинические данные не специфичны. На ЭЭГ – периодические судорожные разряды. Цереброспинальная жидкость в норме, на компьютерной томограмме – атрофия коры полушарий и мозжечка.

Семейная (генетическая) форма составляет 5–6 % всех случаев болезни Крейтцфельда – Якоба. Она наследуется по аутосомно‑доминантному механизму. Клиническая картина развертывается на 5–10 лет раньше, чем при классической форме; течение заболевания такое же.

В некоторых этнических группах болезнь Крейтцфельда –Якоба встречается в 30–100 раз чаще, чем среди населения в целом, что обусловлено особенностями генотипа и специфичностью мутаций. К ним относятся ливийские евреи (Средний Восток и Средиземноморье), словацкие и чилийские общины, в которых распространены внутрисемейные браки.

Ятрогенная форма болезни Крейтцфельда – Якоба появилась в последние годы. Число случаев, к счастью, пока мало, но в психологическом, этическом и медико‑юридическом аспектах проблем много. В зависимости от механизма инфицирования различают: 1) центральное заражение, которое происходит во время операций, хирургических манипуляций, через трансплантаты и хирургический инструмент. Документально подтверждены 24 случая заражения при пересадке взятой у умерших от болезни Крейтцфельда – Якоба твердой мозговой оболочки, 1 случай – при пересадке роговицы, 2 случая – после стереотаксической операции. Инкубационный период колебался от 7 до 120 мес; 2) периферическое заражение после введения соматотропного или гонадотропного гормона. Из всех 50 зарегистрированных случаев большая часть приходится на Францию, единичные – на Австралию.

Инкубационный период ятрогенной формы болезни зависит от очень многих факторов: от способа и ворот поступления инфекта в организм, его фенотипа, дозы инфекта, от генотипа реципиента и др. Если внедрение агента происходило непосредственно в ЦНС, инкубационный период составлял от 10 до 30 мес и первыми признаками была деменция. Когда же инфекция поступала в организм из периферии, например при введении гормонов роста или гонадотропинов, инкубационный период удлинялся до 5 лет и более, достигая иногда 35 лет.

Клиническая картина имеет больше сходства с симптоматикой болезни Куру и проявляется неврологическими симптомами, преобладающими над интеллектуальной деградацией.

Эпидемическая (британская, атипическая) форма болезни Крейтцфельда – Якоба развивается у молодых людей. В 1968 г. была доказана трансмиссивная (инфекционная) природа этого заболевания у приматов. Заражение происходит при употреблении в пищу мяса коров с аналогичным заболеванием.

Эта группа больных отличается по своим клиническим симптомам от больных со спорадической формой болезни Крейтцфельда – Якоба. По симптоматике эта форма ближе к болезни Куру и ятрогенным формам болезни Крейтцфельда – Якоба. У больных отмечается преобладание атаксии над деменцией. Время развития болезни от момента первых клинических проявлений до их завершения составляет около 12 мес.

Специфического лечения не существует и болезнь заканчивается в 100 % случаев смертью.

Основное профилактическое мероприятие эпидемической формы болезни Крейтцфельда – Якоба – прекращение употребления мяса и мясопродуктов от животных из неблагополучных по болезни районов. В целях профилактики болезни в Российской Федерации введен запрет на ввоз в страну мяса, мясных и других продуктов убоя крупного рогатого скота из Великобритании, Португалии, Швейцарии; ограничен ввоз этих продуктов из 9 департаментов Франции и 6 графств Республики Ирландия. Имеется соответствующее распоряжение главного санитарного врача организациям, осуществляющим закупку и реализацию мяса, мясных и других продуктов убоя крупного рогатого скота при заключении контрактов с зарубежными экспортерами, запрашивать официальную информацию об отсутствии в странах заболеваний спонгиоформной энцефалопатией. Рекомендовано органам исполнительной власти субъектов Российской Федерации не допускать закупок мяса, мясных и других продуктов убоя крупного рогатого скота, а также получение их по гуманитарной помощи без предоставления документов, подтверждающих отсутствие в стране‑экспортере случаев этого заболевания. Управлению Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России предписано рассмотреть вопрос о прекращении регистрации, перерегистрации и исключения из «Государственного реестра лекарственных средств» препаратов, производимых из гипофиза человека, заменив их синтетическими аналогами.

Органам санэпидслужбы предписано обеспечить проведение обязательного эпидемиологического расследования каждого случая болезни Крейтцфельда – Якоба и других прионных болезней с учетом их клинических проявлений.

Болезнь Куру проявляется расстройствами функций мозжечка. У больных нарушаются походка, речевая артикуляция, координация движений, в дальнейшем развивается эйфория (куру – «смеющаяся смерть»). Продолжается заболевание 9–24 мес, затем наступает смерть. История изучения Куру связана с именем американского ученого К.Гайдушека, который в 50‑х годах XX в. развернул госпиталь в поселении людоедов (острова Папуа‑Новая Гвинея), всесторонне исследовал Куру, стараясь выяснить природу заболевания. Тканью мозга людей, умерших от Куру, заражали десятки разнообразных образцов клеточных культур, различных лабораторных животных, начиная от мышей и кончая обезьянами, однако возбудитель не был выявлен. Однако ученый доказал инфекционную природу Куру, за что ему была присуждена Нобелевская премия. Впервые заболевание описано в 1957 г. В это же время доказана инфекционная природа Куру Гайдушеком с соавт., установившими возможность передачи заболевания шимпанзе через ткани мозга больного.

Болезнь Куру – типичный пример трансмиссивных прионных заболеваний человека. Встречается только у жителей племен горной местности Окапа и Форес (острова Папуа Новая Гвинея), отличающихся близкородственными связями, среди которых до недавнего времени существовал ритуал каннибализма. Полагают, что заболевание началось спонтанно у одного представителя племени как случай спорадической болезни Крейтцфельда – Якоба, а затем трансмиссивно было передано другим членам племени в связи с ритуальным каннибализмом (жители этих племен съедали недостаточно термически обработанный мозг умерших соплеменников). Погибло более 2500 человек (примерно около 200 в год). Заболеваемость практически прекратилась с отменой ритуального каннибализма.

Лабораторная диагностика основана на внутримозговом заражении мышат‑сосунков или хомяков, у которых развивается специфическая картина болезни.

Средства специфической лекарственной терапии отсутствуют. Лечение симптоматическое и патогенетическое.

Синдром Герстманна – Страусслера – Шейнкера – редкое семейное заболевание, передающееся по аутосомно‑доминантному типу. Эта наследственная патология относится к группе прионных инфекций, возможно ее воспроизведение у приматов после введения тканей мозга больных пациентов. Впервые описано в 1936 г. По сравнению с семейной формой болезни Крейтцфельда – Якоба заболевают лица в среднем на 10 лет моложе. Инкубационный период варьирует в пределах 5–30 лет. Чаще клиническая картина развивается в возрасте 40–50 лет и характеризуется мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации, прогрессирующей на протяжении от 6 до 10 лет деменцией (средняя продолжительность болезни 50 мес), после чего больной умирает. Морфологически заболевание имеет сходство с болезнью Альцгеймера.

Диагностика, лечение и профилактика аналогичны таковым болезни Крейтцфельда – Якоба.

Фатальная семейная бессонница – наследственно обусловленная, неизлечимая прионная болезнь. Описана в 1986 г. Встречается очень редко. Имеет аутосомно‑доминантный тип наследования, т.е. поражаются оба пола и отсутствуют носители. Если человек имеет патологический ген, то заболевание обязательно развивается, однако степень его выраженности может значительно варьировать.

Клиническая картина сравнительно полиморфна, обусловлена дистрофическими изменениями в центральной части головного мозга – таламусе, который является коммуникатором связей между корой полушарий и телом, пропускающим сигналы в обоих направлениях в необходимые зоны коры или части тела. В результате поражения формируются амилоидные бляшки, представляющие собой воскообразное вещество, состоящее из белков, соединенных с полисахаридами.

Очевидно, при засыпании снижается эффективность проведения импульсов через таламус. В результате патологического процесса происходит расстройство этой функции, нарушаются циркадные ритмы, влияющие на кровяное давление, частоту сердечных сокращений, температуру тела и гормональные ритмы. Отсутствует выработка слезной жидкости, снижаются болевая чувствительность и рефлекторная активность, развивается деменция, на коже иногда появляются высыпания. Нарушение сна может привести к галлюцинациям и коме.

Заболевание протекает циклично, различают 4 стадии. Первая стадия характеризуется прогрессивной бессонницей – основным проявлением фатальной семейной бессонницы. Длится она около 4 мес, в динамике постепенно развиваются панический страх и различные фобии. Во второй стадии, длящейся около 5 мес, возникают галлюцинации, тревожное возбуждение и потливость. Для третьей стадии, длящейся около 3 мес, характерна полная бессонница. Больные в это время выглядят намного старше своих лет, для них характерна выраженная несдержанность в поступках. Четвертая стадия длится 6 мес, в этот период развивается деменция на фоне полной бессонницы. В этой стадии чаще наблюдается смерть больных от истощения или пневмонии. При гистологическом исследовании выявляются изменения в таламусе, характеризующиеся отсутствием признаков воспаления, гибелью нейронов, астроглиозом, иногда – спонгиоз и амилоидные белковые депозиты. В ассоциативных и моторных ядрах таламуса отмечается поражение 90 % нейронов, в лимбико‑паралимбических, интраламинарных и ретикулярных ядрах – 60 % нейронов.

Хроническая прогрессирующая энцефалопатия детского возраста, или болезнь Альперса, относится к редко встречающимся формам хронической прогрессирующей энцефалопатии, которая сочетается с поражением печени. Заболевание развивается в детском и юношеском возрасте, в основном от рождения до 18 лет и длится не более 1 года. Болезнь относится к наследственным и имеет аутосомно‑рецессивный тип наследования.

Клиническая картина характеризуется сильными головными болями, нарушением зрения, множественными инсультоподобными состояниями с эпилептиформными припадками, прогрессивной гипотензией, прогрессирующим поражением печени в виде хронического гепатита с исходом в цирроз; возможно развитие геморрагического панкреатита. Смерть обычно наступает в результате печеночной недостаточности.

Патоморфологически выявляется спонгиоз. Гистологическая картина близка к таковой болезни Крейтцфельда – Якоба. Выявляются дистрофические изменения нейронов и астроглиоз коры затылочной области, полосатого тела, склероз аммониевого рога, дистрофические изменения в задних столбах спинного мозга и небольшое уменьшение количества клеток Пуркинье в мозжечке. В печени выявляются обширные центролобулярные некрозы. Болезнь трансмиссивна, ее удается воспроизвести на хомячках при внутрицеребральном введении субстрата, полученного от больных детей.

Спонгиоформный миозит с прионассоциированными включениями является прогрессирующей болезнью с мышечным истощением у пожилых людей. Выделена в 1993 г. в самостоятельную нозологическую форму из обширной группы возрастных миопатий. Было обращено внимание на лиц, страдавших миозитом с необычными включениями, – тельцами. Чаще заболевание развивается в возрасте от 50 до 60 лет и позже. Характерна медленно прогрессирующая слабость, часто сопровождающаяся миалгией, не устраняемой при стероидной терапии. В некоторых случаях клиническая картина развивается молниеносно. Наблюдаются как спорадические, так и семейные формы.

При патоморфологическом исследовании выявляется некротическая миопатия с наличием вакуолей. Последние представляют собой четко ограниченные массы амилоидоподобных филаментов. Иммуногистохимически амилоидные массы состоят из прион‑протеинов РrР, b‑пептидов и аполипопротеина Е.