HLA-ассоциации

Nerup и соавт. (1974 г.) впервые обнаружили ассоциацию ИЗСД с В-локусом HLA (к ИЗСД сначала относили В8 и В15 аллели). Ими же было отмечено отсутствие такой ассоциации с ИНСД. Продолжающиеся исследования показали, что у больных ИЗСД чаще, чем в общей популяции здоровых лиц обнаруживают антигены HLA А2, В18, Сw3 (символ w означает, что ассоциация временная). Кроме того, среди этих молекул были обнаружены протекторные антигены, чаще встречаемые в здоровой популяции и снижающие риск заболевания (А3, В7).

Несмотря на чёткую ассоциацию ИЗСД с молекулами HLA I класса, больший интерес для исследователей представляет локус D, äåòåðìèíèðóþùèé ýêñïðåññèþ ìîëåêóë HLA II класса. D локус подразделяют на DR, DP и DQ подуровни. Локусы для молекул HLA I класса и локус D находятся в определённом взаимодействии (т.н. linkage disequilibrium). Так, например, В8 часто сочетается с DR3, а В15 — с DR4. Ввиду того, что у 95% европеоидов на поверхности иммунокомпетентных клеток происходит экспрессия DR3, DR4 или гетерозиготной DR3/DR4 конфигурации, сначала предположили, что детерминирующий заболевание ген располагается в пределах соответствующих локусов. Thomson и соавт. (1988) проанализировали результаты 11 исследований, включающих 1792 европеоидов. Исследования HLA-DR3 и HLA-DR4 гомозиготных пациентов показали, что DR3 предрасполагает к рецессивному, а DR4 к доминантному типу наследования при синергическом эффекте 2 HLA-типов. Впоследствии интерес исследователей сместился к DQ локусу. Todd и соавт. (1987) представили карту локусов II класса. Они предположили, что структура DQ молекулы, в частности, отсутствие аспартата в положении 57 †-цепи определяет иммунный ответ против инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, что ведёт к развитию ИЗСД. Из около 14 генов молекул HLA II класса в пределах HLA-D участка, только DQ3.2-† ген достоверно отвечает за ассоциацию HLA-DR4 с ИЗСД и считается наиболее специфичным для ИЗСД.

Наличие одного из HLA-Аг (DR3 или DR4) увеличивает риск развития ИЗСД в 4 раза, двух — в 12 раз. Наличие одного из HLA-Аг (B8 или В15) увеличивает риск развития ИЗСД в 2–3 раза, двух — в 10 раз. Аг HLA-B15 и HLA-DR4 преобладают при Iа, а Аг HLA-B8 и DR3 — при Iв подтипе ИЗСД.