Схема 36. Биосинтез стероидов в яичнике

Эстрон и эстрадиол являются гормонами, которые образуются в яичнике. Биологически наиболее активен эстрадиол, 95% которого образуется в фолликуле, и уровень его в крови является показателем созревания фолликула. Эстриол – метаболит эстрадиола и эстрона, обладающий наименьшей биологической активностью. Секретируемые в кровь эстрогены конъюгируются глобулином, связывающим половые гормоны, и в меньшей степени альбуминами крови. Выше указывалось, что этот глобулин имеет повышенное сродство к андрогенам. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови женщин почти в 2 раза выше по сравнению с его концентрацией в крови мужчин. Эстрогены и их метаболиты конъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с желчью и мочой.

Влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему обеспечивает цикличность выделения гонадотропинов.

Эстрогены угнетают секрецию ФСГ и ЛГ, а также снижают ответ передней доли гипофиза на действие гонадолиберина.

Кроме влияния на половые органы и гипоталамус, эстрогены обладают анаболическим свойством, усиливают обмен костной ткани и ускоряют созревание костей скелета, с чем связано прекращение роста при наступлении полового созревания. В больших дозах эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме вплоть до развития отеков. Влияют также на обмен липидов, снижая уровень холестерина в крови. Длительное применение эстрогенов способствует тромбообразованию в венах, а также увеличивает частоту рака эндометрия. Эстрогены не являются канцерогенами, но, инициируя процессы пролиферации эндометрия, вероятно, создают условия для действия неизвестных пока канцерогенов и злокачественного перерождения тканей.

Прогестерон. Секретируется желтым телом, а также корой надпочечников и яичками, где используется как предшественник для биосинтеза кортикостероидов и андрогенов. В сыворотке крови прогестерон связывается транскортином, который, как известно, связывает глюкокортикоиды. По данным некоторых исследований, способность прогестерона связываться транскортином даже выше, чем кортикостероидов. Следует отметить, что синтетические кортикостероиды, такие, как дексаметазон, вообще не связываются транскортином. В печени прогестерон связывается глюкуроновой кислотой, конъюгаты экскретируются с мочой.

Прогестерон, являясь анатагонистом эстрогенов, ограничивает их пролиферативный эффект в эндометрии, миометрии и эпителии влагалища, вызывая стимуляцию секреции железами эндометрия секрета, содержащего гликоген, уменьшая строму подслизистого слоя, т.е. вызывает характерные изменения эндометрия, необходимые для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон снижает тонус мышц матки, вызывает их расслабление, оказывает пирогенное влияние. Увеличение его содержания в крови совпадает с повышением базальной температуры тела, которая является индикатором овуляции. Кроме того, прогестерон вызывает пролиферацию и развитие молочных желез и в период беременности способствует угнетению процесса овуляции. Обладает небольшим катаболическим эффектом, при длительном применении способстует появлению акне, олигоменореи, задерживает натрий, хлориды и воду в организме.

В последние годы показано, что яичники являются местом секреции полипептидного гормона релаксина, который принимает важное участие в период родов, вызывая релаксацию связок таза и расслабление шейки матки, а также увеличивает синтез гликогена и задержку воды в миометрии, уменьшая при этом его сократительную способность. Он секретируется клетками гранулезы желтого тела. В период обычного менструального цикла секреция его повышается сразу после пика высвобождения ЛГ и остается определяемым в период менструации. В течение беременности циркулирующий уровень релаксина выше в конце I триместра по сравнению со II и III триместром.

Помимо релаксина, в яичнике секретируются ингибин и активин, которые участвуют в регуляции секреции ФСГ и модулируют секрецию стероидных гормонов клетками яичника.

Андрогены. У женщин секретируются клетками стромы яичников, главным образом в виде андростендиона, причем в надпочечниках его образуется в 3 раза больше, чем в яичниках. Андростендион в периферических тканях конвертируется в тестостерон. В яичниках образуется в незначительных количествах также тестостерон, дигидротестостерон, дегидроэпиандростерон. Приблизительно около 1/4 тестостерона, который секретируется в организме женщины, образуется в яичниках. Остальное его количество секретируется надпочечниками или образуется в тканях на периферии путем конверсии из андростендиона. В этой связи потеря вторичного оволосения у женщин является индикатором надпочечниковой, а не яичниковой недостаточности. Повышение секреции андрогенов яичниками наблюдается при таких патологических состояниях, как синдром поликистозных яичников и арренобластома.

Биологическое действие стероидов, в том числе половых, в тканях-мишенях связано с наличием в них специфических рецепторов. Стероиды путем диффузии проходят мембрану клетки и в цитозоле комплексируются со специфическими рецепторами. Цитоплазматические рецепторы присутствуют не во всех, а только в клетках тканей, чувствительных к данному виду гормона. Рецепторно-стероидный комплекс, образование которого зависит от нескольких факторов, включая температуру, перемещается в ядро, где на хроматине имеются специальные участки, связывающие эти комплексы. Последнее взаимодействие ведет к синтезу большого количества специфических РНК и соответствующих белков, росту и развитию соответствущих органов и тканей (молочные железы, матка и др.).

Количество молекул рецепторов для различных стероидных гормонов колеблется от 5000 до 20 000 на клетку. Рецепторы к эстрогенам связывают многие естественные и синтетические эстрогенные стероиды с одинаковой аффинностью. Считается, что рецепторы к эстрогенам и прогестерону представляют собой две субъединицы, каждая из которых связывает молекулу гормона. Каждая из таких субъединиц А и В взаимодействует с хроматином и обеспечивает дальнейшую активацию специфических генов и РНК-полимераз.

Биологическое действие гормона связано не только с количественными колебаниями его в сыворотке крови, но и с состоянием рецепторного звена, причем количество рецепторов подвержено значительным колебаниям. Экспериментальные исследования показали, что у новорожденных крыс ткани-мишени содержат незначительное количество рецепторов к эстрогенам. На 10-й день жизни количество рецепторов возрастает, и после этого срока введение экзогенных эстрогенов вызывает их увеличение. Эстрогены стимулируют образование рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону. Количество рецепторов не только зависит от уровня циркулирующего в крови гормона, но и находится под генетическим контролем. Так, полное отсутствие рецепторов к андрогенам наблюдается при синдроме тестикулярной феминизации.

При некоторых состояниях, проявляющихся резистентностью к андрогенам, имеется нормальное комплексирование андрогенов с цитозольным рецептором, но связывание гормонорецепторного комплекса на хроматине ядра нарушено. Действие различных антигормонов связано со способностью этих веществ взаимодействовать со специфическим рецептором. Так, синтетические антиэстрогены (нафоксидин и тамоксифен) связываются с цитоплазматическим рецептором, и такой рецепторно-гормональный комплекс, транслоцируясь в ядро, связывается с хроматином на более продолжительное время (дни и недели), чем при комплексировании с эстрадиолом.

Гормональная регуляция менструального цикла. Секреция эстрогенов и прогестерона находится под контролем гонадотропных гормонов. Уже на самых ранних стадиях развития фолликула зависит от стимулирующего влияния ФСГ. Гонадотропины стимулируют созревание, разрыв фолликула и его трансформацию в желтое тело. Образование эстрогенов стимулируется преимущественно ФСГ, однако при этом необходим определенный фон секреции ЛГ, без чего ФСГ малоактивен. Функция желтого тела находится преимущественно под влиянием ЛГ. Гипоталамический контроль секреции гонадотропных гормонов был рассмотрен в главе I. Секреция гонадотропных гормонов находится под контролем не только ЦНС и гипоталамуса. Половые гормоны посредством положительной или отрицательной обратной связи также принимают важное участие в регуляции секреции гонадотропинов.

Существуют 3 типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический, или пульсирующий. Тоническая, или базальная, секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, а циклическая – механизмом положительной обратной связи с участием эстрогенов. Пульсирующая секреция обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберина. Развитие фолликула в первой половине цикла осуществляется благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Развитие фолликула зависит от количества рецепторов к ФСГ в клетках гранулезной зоны, причем синтез этих рецепторов в свою очередь стимулируется эстрогенами.

Таким образом, ФСГ приводит к синтезу в определенном фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют накоплению ФСГ (путем связывания его рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола. Другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает масимума в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина и последующего пика высвобождения ЛГ и ФСГ. Предовуляторное повышение ЛГ и ФСГ стимулирует разрыв граафова пузырька и овуляцию.

Оставшаяся гранулезоклеточная ткань гипертрофируется и гиперплазируется, превращаясь в желтое тело, которое начинает секретировать прогестерон. Эта фаза, продолжительность которой составляет 13±1 день, носит название лютеиновой. Уровень прогестерона увелчивается в 10-20 раз по сравнению с фолликулярной фазой и достигает максимума на 20-25-й день цикла. Если не произошло оплодотворения яйцеклетки, секреция прогестерона резко уменьшается за 1-2 дня до начала менструации. Во время менструации наблюдается дальнейшее снижение уровня прогестерона и эстрадиола в крови, что приводит к стимуляции секреции ФСГ и ЛГ и началу нового цикла.

Повышение уровня ФСГ стимулирует развитие сразу нескольких первичных фолликулов (10-15), но посредством внутрияичникового саморегулирующегося механизма наступает созревание лишь одного и одновременная атрезия других фолликулов. В том случае, если предовуляторное повышение эстрадиола не приводит к высвобождению гонадолиберина и последующей секреции ЛГ и ФСГ, происходит так называемый ановуляторный цикл. Следует отметить, что одновременно с секрецией эстрадиола увеличивается образование 17a-гидроксипрогестерона клетками внутреннего слоя граафова пузырька, который вместе с эстрадиолом способствует циклической секреции гонадотропинов.

Под влиянием эстрогенов в фолликулярной фазе цикла в эндометрии происходят пролиферативные процессы (фаза пролиферации) – разрастание желез, стромы и сосудов, которые постепенно восполняют отторгнувшийся функциональный слой эндометрия. Во второй (лютеиновой) фазе цикла под влиянием прогестерона в эндометрии развиваются секреторные процессы (фаза секреции), которые характеризуются тем, что железы эндометрия начинают вырабатывать секрет, содержащий мукоид, глюкоген, необходимый для имплантации оплодотворенного яйца. В этот период под влиянием высокого уровня прогестерона повышается базальная температура тела. В случае отсутствия оплодотворенной яйцеклетки наступает менструация, которая продолжается 3-7 дней.

Необходимо отметить, что созревание фолликула и его трансформация в желтое тело осуществляются не только под влиянием ФСГ и ЛГ. Нормальная реакция яичников на ФСГ и ЛГ происходит при наличии определенной секреции катехоламинов и образования простагландинов F и E.

Яичники, таким образом, секретируют 3 класса стероидов: эстрогены, андрогены и прогестины. Фолликул яичника является местом образования гормонов и андрогены продуцируются клетками theca interna, которые экспрессируют 17a-гидроксилазу цитохрома Р450. Этот фермент необходим для конверсии прегненолона в 17a-гидроксипрегненолон и дегидроэпиандростерон и для конверсии прогестерона в 17a-гидроксипрогестерон. В клетках зернистой оболочки (клетки гранулезного слоя) экспрессируется фермент – ароматаза цитохрома Р450, необходимая для конверсии образующихся андрогенов в эстрогены. В клетках внутренней и зернистой оболочки экспрессируется два фермента: 1) фермент 20,22 десмолаза, участвующий в отщеплении боковой цепи в молекуле холестерина и конверсии ее в прегненолон и 2) 3b-гидроксистероидная дегидрогеназа, необходимая для конверсии прегненолона в прогестерон и дегидроэпиандростерона в андростендион. Гонадотропины (ФСГ и ЛГ) регулируют секрецию всех яичниковых стероидов в течение менструального цикла.

Как показано исследованиями последних лет, в реализации биологических эффектов гонадотропинов участвуют несколько факторов роста: ИФР-I (инсулиноподобный фактор роста -I), трансформирующий фактор роста-a и b, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста.

Кроме того, в последние годы установлено, что жидкость, находящаяся в полости созревающего фолликула, содержит несколько пептидных гормонов, участвующих в сложных процессах регуляции созревания яйцеклетки, овуляции и функциональной активности желтого тела. Одним из таких белковых гормонов является ингибин, угнетающий секрецию ФСГ. Ингибин состоит из двух почти гомологичных субъединиц (a- и b-субъединицы) и их различная комбинация представлена в ингибине А (a и bА) и ингибине В (a и bВ). Как показали D.M. Robertson и соавт. (1997), мол.м. ингибина А 33-36 кD, а ингибина В -50-66 кD.

Активины, как и ингибины, относятся к семейству трансформирующего фактора роста-b, они также были изолированы из фолликулярной жидкости и секретируются лютеальными и клетками зернистого слоя. Активины оказывают биологическое действие в различных тканях. В яичниках они снижают образование андрогенов, прогестерона и активность ароматазы.

Фоллистатин является гликопротеидом и также был изолирован из фолликулярной жидкости и подобно ингибину уменьшает высвобождение ФСГ в культуре гонадотропных клеток гипофиза. Кроме того, он имеет высокую аффинность к связыванию активина и менее выраженную к связыванию ингибина. Установлено, что фоллистатин и активин А являются компонентами аутокринно-паракринной системы фолликула и участвуют в регуляции различных функций клеток внутренней оболочки граафова пузырька.