Схема 32.Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного ди- абета II типа. Объяснение в тексте

Генетическая предрасположенность при диабете этого типа играет более значительную роль, чем при ИЗД. Разрешающими факторами могут служить ожирение и беременность. Показано, что у больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи.

Новые данные получены и по патогенезу ИНЗД. Так, многочисленными исследованиями установлено, что развитие диабета II типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции b-клеток. Соотношение этих двух компонентов патогенеза ИНЗД различно как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. Неясно также, какой из двух перечисленных дефектов является первичным при ИНЗД. Так, у индейцев племени пима инсулинорезистентность предшествует ИНЗД. У родственников первой степени родства больных диабетом II типа в период, когда имеется ещё нормальная толерантность к глюкозе, при обследовании уже выявляется снижение чувствительности к инсулину в мышцах при наличии гиперинсулинемии. В то же время у больных ИНЗД, имеющих нормальную или слегка сниженную массу тела, на ранних стадиях заболевания имеет место инсулинопения.

Причины инсулинорезистентности при ИНЗД гетерогенны. Несмотря на то, что полностью её механизмы не раскрыты, тем не менее за последние годы мы намного продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к инсулинорезистентности при диабете II типа. В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживается два компонента: генетический, или наследственный, и приобретенный. Родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов с ИНЗД инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.

В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорезистентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации b-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глютамин и фермент фруктозо-6-фосфат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и его влияния на распределение глюкозы в организме также является фактором, способствующим инсулинорезистентности. При ИНЗД также имеет место нарушение инсулинорецепторного взаимодействия (уменьшение количества рецепторов к инсулину, снижение их аффинности), что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстанавливается почти до нормы при снижении массы тела.

Помимо рецепторных, имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в механизмах инсулинорезистенности, так и в механизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. По мнению S. Taylor и D. Moller (1993), мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов:1) мутации, приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора; 2)мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг; 3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина; 4) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы и 5) мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора. К I классу мутаций относятся бессмысленные мутации кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся значительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора. Выявлено более 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе относящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая ИНЗД, сопровождающихся инсулиновой резистентностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами посттрансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождаться дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности, снижением аффинности рецептора или никак не отражаться на функциональной активности рецептора. Среди описанных мутаций III класса следует отметить две мутации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности) и мутацию, приводящую к повышению аффинности инсулинового рецептора. К IV классу мутаций относятся: а) мутации b-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулинстимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, мутации, при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата-1 инсулинрецепторной киназы и др.); б) мутации внеклеточного домена, также сопровождающиеся ингибированием тирозинкиназной активности; в) киназодефицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулинрецепторного комплекса и нарушением обратной регуляции-”down – regulation”; г) киназодефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности. И, наконец, мутации глютамина460 (GLU460) относят к мутациям V класса, которые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора.

Жировая ткань является местом образования фактора, который ингибирует действие инсулина. S. Hotamisligil и B. Spiegelman (1994) установили, что таким веществом является a-фактор некроза опухолей. Инсулинорезистентность сопровождается повышением экспрессии в жировой ткани мРНК a-фактора некроза опухолей. Нейтрализация a-фактора некроза опухолей приводит к улучшению действия инсулина в скелетных мышцах и жировой ткани, тогда как в печени этого эффекта не наблюдается. B. A. Maddux и соавт. (1995) описали ещё один механизм инсулиновой резистентности при ИНЗД. Ими был идентифицирован белок, названный гликопротеин 1 плазматической мембраны (РС 1) с молекулярной массой 115-135 кДа, который снижает активность киназы рецептора к инсулину. Интересные данные, проливающие свет на механизмы наследования инсулиновой резистентности, получили C. Reynet и C. Kahn (1993). Они идентифицировали мРНК, которая избыточно экспрессируется в мышцах больных ИНЗД. Эта мРНК кодирует небольшой ГТФ-связывающий белок, названный ими rad (ras, сочетающийся с диабетом). Подобно ras белку rad белок связывает ГТФ (гуанидин трифосфат). Исследования в этой лаборатории (J. Zhu и соавт., 1995) показали, что rad является уникальным белком, внутриклеточный уровень которого повышается в мышцах больных диабетом, каким то образом участвуя в механизмах инсулинорезистентности. Следует отметить, что повышение rad белка выявляется лишь у части больных, страдающих сахарным диабетом II типа.

Как указывалось выше, обязательным компонентом патогенеза ИНЗД является нарушение функции b-клеток. Дисфункция b-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов. Во-первых, это глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной, хронической гипергликемии, которое приводит к снижению секреторного ответа b-клеток на стимуляцию повышенным уровнем глюкозы в крови. Это проявляется как снижением или полным отсутствием первой фазы секреции инсулина, так и нарушением пульсирующей секреции инсулина. Во-вторых, установлено, что при ИНЗД имеет место снижение массы b-клеток. Отмечается нарушение конверсии проинсулина в инсулин. У больных ИНЗД изменяется отношение проинсулина к интермедиатным формам инсулина (в сторону увеличения последних), которые, как и сам проинсулин, обладают лишь незначительной сахароснижающей активностью (приблизительно 5-10% по сравнению с инсулином). Показано также, что при диабете II типа снижается количество глюкозного транспортера II типа (ГЛЮТ-2), который является единственным транспортером глюкозы, оперирующим в b-клетках. Правда, у диабетических животных количество ГЛЮТ-2 уменьшалось лишь на 40-80%, что является достаточным для сохранения нормального поступления глюкозы в b-клетку. Однако, по данным A. Valera и соавт. (1994), трансгенные мыши с низким (до 80%) уровнем ГЛЮТ-2 становились диабетическими.

Одной из причин дисфункции b-клеток может быть нарушение глицерин-фосфатного шунта, который является важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина. Снижение митохондриальной глицерин-фосфат дегидрогеназы выявлено как у экспериментальных диабетических животных, так и у больных ИНЗД.

Глюкокиназа является одним из важнейших ферментов, регулирующих метаболизм глюкозы в b-клетках. Мутации гена глюкокиназы выявляются почти у 50% больных, страдающих диабетом, так называемым MODY типом (диабет взрослого типа у молодежи). К настоящему времени описано более 20 различных точечных мутаций гена глюкокиназы.

Важным открытием последних лет явилась идентификация мутаций митохондриального гена как причина диабета. Митохондриальная ДНК, состоящая из 16569 пар оснований, кодирует 13 ферментов окислительного фосфорилирования. Её мутация обычно касается лейцина тРНК или так называемой мутации tRNALeu(UUR). Впервые такая точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS cиндроме (митохондриальная миопатия, лактат ацидоз, энцефалопатия и инсультоподобные эпизоды), который часто встречается в Японии (A. Chomyn и соавт., 1992). Составляющей частью указанного синдрома является наличие ИЗД или ИНЗД с сенсорной потерей или без потери слуха (T. Kadowaki и соавт., 1994), которая, как правило, развивается после клинической манифестации диабета. Интересно, что ИЗД при этом синдроме (был проведен скрининг 55 лиц, имеющих явный ИЗД или указания в анамнезе о наличии его у других членов семьи) протекает по типу медленно прогрессирующего ИЗД, т.е. вначале диабет манифестируется в виде ИНЗД, а затем присоединяются симптомы инсулиновой недостаточности с наличием аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы. Изучая 27 больных с таким медленно прогрессирующим типом ИЗД, Y. Oka и соавт. (1993) у 3 из них (11%) выявили митохондриальную точечную мутацию нуклеотида 3243 (tRNALeu(UUR)), тогда как у 50 здоровых лиц и 30 больных ИНЗД таковая мутация отсутствовала.

Среди других причин, влияющих на нарушение функции b-клеток при ИНЗД, следует отметить нарушение гена, кодирующего IRS-1 (субстрат-1 для инсулиновой рецепторной киназы); нарушение гена, локализованного на 4q хромосоме и кодирующего FABP-2 (2-й белок, связывающий жирные кислоты). Кроме того, имеются данные о том, что мутация гена гликогенсинтазы, точечные мутации гена b3-адренорецептора, точечные мутации 2-го экзона гена рецептора к глюкагону вовлечены в патогенез нарушения функции b-клеток и патогенез ИНЗД.

Хроническая гипергликемия снижает способность b-клеток отвечать секрецией инсулина на острую стимуляцию глюкозой. Такая развившаяся “слепота” b-клеток к глюкозе сопровождается нарушением первой и второй фазы секреции инсулина. Выявленные нарушения секреции инсулина при хронической гипергликемии полностью обратимы при нормализации углеводного обмена. Это явление, т.е. способность хронической гипергликемии нарушать секрецию инсулина, получило название токсичности глюкозы, или глюкозотоксичность.

Нарушение чувствительности b-клеток к глюкозе является следствием десенситизации, которая связана с нарушением активности фосфолипазы С, гидролиза мембранных фосфоинозитидов и уменьшением образования инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Не исключается, что феномен десенситизации связан с повышенным образованием в островках поджелудочной железы простагландина Е2, ингибирующего секрецию инсулина.

Феномен глюкозотоксичности объясняет клинические наблюдения, показывающие, что нормализация уровня глюкозы у больных диабетом с помощью диеты, препаратов сульфонилмочевины или инсулина приводит к улучшению секреции инсулина, которая может поддерживаться в течение некоторого времени даже при перерыве в лечении.

Глюкозотоксичностью, видимо, объясняется феномен “медового периода” при ИЗД, когда у вновь выявленных больных сахарным диабетом I типа после начала инсулинотерапии и нормализации при этом углеводного обмена наблюдается улучшение течения диабета при снижении дозы или даже полной отмене инсулина. Теория глюкозотоксичности может объяснить в какой-то степени явление вторичной резистентности больных диабетом II типа к пероральной терапии препаратами сульфонилмочевины. Такая вторичная недостаточность может быть следствием десенситизации b-клеток к стимулирующему влиянию этих препаратов на секрецию инсулина. Нормализация углеводного обмена инсулинотерапией восстанавливает чувствительность b-клеток к глюкозе, и в дальнейшем такие больные могут быть переведены на лечение препаратами сульфонилмочевины.

Рядом исследований показано, что дериваты циклооксигеназы, главным образом простагландин Е2, угнетают ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, тогда как производные липооксигеназы, главным образом 15-НРЕТЕ, стимулируют секрецию инсулина. Такие препараты, как колхицин или фуросемид, усиливающие синтез простагландинов, снижают секрецию инсулина, а нестероидные противовоспалительные препараты, главным образом салицилаты, угнетающие циклооксигеназу, повышают ответ инсулина на различные стимуляторы. Предполагают, что при ИНЗД повышается чувствительность к эндогенным простагландинам, что и является основной причиной нарушения секреции инсулина при этой патологии.

MODY-тип (сахарный диабет взрослого типа у молодежи, или “масонский тип” диабета) также является гетерогенным заболеванием. Молекулярно-генетические исследования показали наличие по крайней мере 3 синдромов: MODY-1 (сочетается с нарушениеми 20q хромосомы), MODY-2 (сочетается с различными мутациями гена глюкокиназы на 7р хромосоме) и MODY-3 (сочетается с нарушениями 12q хромосомы).

Выявлено несколько (около 10) семей в мире, у которых сахарный диабет II типа сочетался с различными мутациями гена инсулина, приведшими к различным замещениям аминокислот в молекуле инсулина (инсулин Чикаго- замещение в В25 фенилаланина на лейцин; инсулин Лос-Анджелес – замещение фенилаланина в В24 на серин; инсулин Вакаяма – замещение валина в А3 на лейцин) или нарушению структуры в молекуле проинсулина: в 2 случаях (проинсулин Токио и Бостон) аргинин в положении 65 был замещен на гистидин, что приводило к нарушению конверсии проинсулина в инсулин; и в одном случае (проинсулин Провиденс) выявлено замещение гистидина на аспарагиновую кислоту в положении В10, что также нарушает конверсию проинсулина в инсулин.

Представленные материалы еще раз подтверждают, что в патогенезе сахарного диабета любого типа участвуют одновременно несколько механизмов, степень выраженности которых различна при определенных типах указанной патологии.