Схема 31.Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного ди- абета I типа. Объяснение в тексте

Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков клеточно-опосредованного нарушения поджелудочной железы. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета, также частым сочетанием с прочими аутоиммунными эндокринопатиями и наличием антител к другим эндокринным железам (щитовидная железа, надпочечники и др.). Аутоиммунный диабет сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. При ИЗД четко выявляется ассоциация DR3 и генов локуса DQ (DQB1*0201+DQA1*0501). Причем указанные ассоциации генов локуса DR и DQ выявляются у лиц многих рас, за исключением японцев, где подобные ассоциации аллелей встречаются исключительно редко. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более молодом возрасте (не старше 30 лет), чем аутоиммунный тип, и одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин.

У больных, страдающих вирусиндуцированным типом диабета, выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Гены локуса DR4 ассоциируются с генами локуса DQ (DQB1*0302+DQA1*0301). Выше указано, что у больных этой группы антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются значительно реже и время их циркуляции более ограничено. Однако характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

Существует и третья форма ИЗД, которая сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR3/B15-DR4 и соответствующих генов локуса DQ (DQA1*0501, *0301+DQB1*0201, 0302). В его генезе играют роль как аутоимммунные нарушения, так и вирусная инфекция. Заболевание развивается в детском возрасте, характеризуется почти тотальным поражением b-клеток, что сопровождается низким содержанием С-пептида в сыворотке крови.

В последние годы показано наличие еще одной – медленно прогрессирующей – формы сахарного диабета I типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции.

Таким образом, независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества b-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

Механизм деструкции b-клеток поджелудочной железы также сложен и длительное время активно обсуждались три модели патогенеза ИЗД: Копенгагенская модель (J. Nerup и соавт., 1989), Лондонская модель (G. Bottazzo и соавт., 1986), Стенфордская модель (H. McDevitt и соавт., 1987).

Последовательность патогенетических процессов в Копенгагенской модели была представлена следующим образом: а) инициация и деструкция b-клеток зависит от высвобождения под влиянием различных веществ (вирусы, химические вещества, избыток интерлейкина-1) антигена b-клеток; б) триггирование синтеза и высвобождения из макрофагов цитокина интерлейкина -1 (Ил-1); в)стимуляция секреции лимфокинов (g-интерферон и фактор некроза опухолей) Т-хельперами под влиянием Ил-1; г) g-интерферон и фактор некроза опухолей непосредственно принимают участие в разрушении b-клеток; причем g-интерферон индуцирует экспрессию генов HLA-II класса на клетках эндотелия капилляров, а Ил-1 увеличивает проницаемость капилляров и индуцирует экспрессию генов HLA-I и II класса в островке поджелудочной железы, что и замыкает “порочный круг“ деструкции новых b-клеток.

В Лондонской модели акцент отводился индукции генов HLA-II класса на эндокринных клетках островка поджелудочной железы под влиянием фактора некроза опухолей и g-интерферона при высокой концентрации Ил-1. Далее следует аберрантная экспрессия генов DR3 и DR4. При этих условиях Т-цитотоксические лимфоциты способствуют вместе с генами HLA-I класса усилению b-клеточного киллерового механизма (макрофаг/естественный киллер).

McDevitt с сотр.(1986) первыми секвестрировали локус DQ и показали, что в b-цепи этого локуса у здоровых лиц в 57-м положении находится аспарагиновая кислота, тогда как у больных диабетом она замещена на другие аминокислоты – валин, серин или аланин.

Значительным прорывом в понимании механизмов деструкции b-клеток поджелудочной железы явились исследования биологической значимости оксида азота (NO). Оксид азота является относительно стабильным свободным радикалом, период полужизни которого составляет несколько секунд. Продуктами окисления оксида азота являются нитраты и нитриты. Длительное время о месте образования и биологической функции оксида азота судили косвенно по экспрессии NO-синтазы. Оказалось, что в организме имеется несколько изоформ NO-синтазы, две из которых называются основными (эндотелиальная и нейрональная) и третья изоформа – индуцированная (иNO-синтаза).

Исходным продуктом для образования оксида азота является L-аргинин. Последний под воздействием NO-синтазы превращается в L-цитрулин и оксид азота. В случае взаимодействия L-аргинина с эндотелиальной или нейрональной NO-синтазой образующийся оксид азота участвует в процессах передачи различных сигналов (в нервной и других системах) или оказывает прямое влияние на тонус периферических сосудов. Уникальной функцией (цитотоксическая и цитостатическая) обладает оксид азота, образующийся под воздействием индуцированной NO-синтазы. Имеется несколько селективных ингибиторов NO-синтаз. Один из них – аминогуанидин практически селективно угнетает иNO-синтазу (в 40 раз сильнее ингибирует иNO-синтазу по сравнению с основными NO-синтазами).

Исследованиями последних лет показано, что именно оксид азоту, который образуется в островках и b-клетках поджелудочной железы, принадлежит основная роль в механизмах разрушения и гибели b-клеток, что и приводит к резкому уменьшению их количества и развитию клинического ИЗД.

Считаем необходимым несколько подробнее остановиться на этапах механизма, оперирующего в b-клетках и приводящих к аутоиммунному диабету.

Островок поджелудочной железы, как известно, содержит около 2000 эндокринных клеток, из которых 65% приходится на b-клетки и 30% – a-клетки, и неэндокринных клеток (около 10 макрофагов на островок, фибробласты, эндотелиальные и дендрические клетки). Неэндокринные клетки островка опосредуют лизис островковых клеток, наблюдаемый при обработке интактных островков Ил-1 (L. Bergmann и соавт., 1992). Макрофагам принадлежит центральная роль в инициации каскада иммунных реакций, приводящих в конечном итоге к аутоиммунной деструкции b-клеток. Активирование макрофагов осуществляется несколькими путями: взаимодействием с липополисахаридами, g-интерфероном или фактором некроза опухолей, что сопровождается высвобождением большого количества оксида азота и цитокинов (Ил-1),которые индуцируют экспресиию иNO-синтазы, а последняя в свою очередь оперирует уже непосредственно в b-клетках, способствуя образованию оксида азота из L-аргинина. Образование оксида азота сопровождается значительным повышением нитритов, которые по мнению многих исследователей также участвуют в механизмах повреждения b-клеток.

Оксид азота, образуемый макрофагами, функционирует как специфическая эффекторная молекула, но может также участвовать в деструкции b-клеток. Однако основное повреждающее действие оказывает оксид азота, который, как указано выше, образуется непосредственно в b-клетке. Так, J. Corbett и соавт. (1995) показали, что экспрессия иNO-синтазы в макрофагах и образование ими оксида азота практически не влияет на функцию островка, тогда как экспрессия иNO-синтазы в b-клетках и образование здесь оксида азота полностью угнетает секрецию инсулина.

Экспрессия иNO-синтазы в b-клетках индуцируется Ил-1, который связывается с соответствующим рецептором, локализованным на мембране b-клетки. Комплексирование Ил-1 со своим рецептором на b-клетке происходит при участии специфического белка-”белка антагониста рецептора Ил-1”. В регуляцию экспрессии мРНК иNO-синтазы вовлечены транскрипционные регуляторы c-fos, c-jun и ядерный фактор- NF-kb. Установлено также, что ген иNO-синтазы локализуется на 11-й хромосоме в непосредственной близости от “полиморфной диабетической области” (область гена, кодирующего синтез инсулина), что позволяет предполагать вовлечение этих двух областей 11-й хромосомы в патогенез ИЗД.

Помимо оксида азота, значительное место в механизмах деструкции b-клеток отводится простагландинам островка поджелудочной железы. Инфильтрация островка лимфоцитами и макрофагами (инсулит) постоянно встречается на самых ранних этапах развития диабета. Клеточные элементы, участвующие в “инсулите”, индуцируют экспрессию цитокинов (Ил-1 и др.), которые в свою очередь способствуют как экспрессии иNO-cинтазы и последующему образованию свободно-радикального соединения, которым является оксид азота, так и циклооксигеназы, ответственной за биосинтез из арахидоновой кислоты провоспалительных простагландинов, усиливающих инсулит и приводящих вместе с оксидом азота к аутоиммунной деструкции b-клеток.

Следует отметить, что при исследованиях на NOD мышах (экспериментальная модель аутоиммунного диабета) установлено, что в период развертывания аутоиммунного диабета четко прослеживается две фазы процесса: NO-зависимая и независимая. Оксид азота участвует в механизмах развития диабета на ранней стадии лимфатической инфильтрации островка поджелудочной железы. Накопление большого количества лимфоцитов повышает Т-лимфоцитопосредованное повреждение b-клеток независимо от образования NO.

Помимо аминогуанидина, способностью к ингибированию экспрессии NO-синтазы, а следовательно и образованию оксида азота, обладает никотинамид, который применяется в клинике для лечения манифестных форм ИЗД. С 1994 г. проводится многоцентровое европейское исследование по изучению влияния никотинамида на профилактику и лечение ИЗД, результаты которого будут представлены не ранее 1998 г. Перспективными для применения с целью профилактики диабета является упомянутый аминогуанидин.

ИЗД представляет собой гетерогенную группу. Выделяют по крайней мере 3 подгруппы сахарного диабета I типа: аутоиммунный, вирусиндуцируемый и медленнопрогрессирующий. Для аутоиммунного подтипа характерно наличие антител к островкам поджеледочной железы, которые, как правило, выявляются за несколько месяцев и даже лет до манифестации ИЗД. Сахарный диабет у таких больных возникает в любом возрасте (чаще у лиц женского пола) и сочетается с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями. У этих больных одновременно выявляются антитела к антигенам клеток других эндокринных органов и тканей.

При вирусиндуцированном типе сахарного диабета антитела к островкам поджелудочной железы непостоянны и исчезают уже через 1 год от начала заболевания. Заболевание, как правило, начинается остро, нередко с кетоацидоза или комы, встречается в молодом возрасте (до 30 лет) одинаково часто у мужчин и женщин в отсутствие других аутоиммунных заболеваний.

Медленно прогрессирующий тип ИЗД характеризуется медленным началом, в более зрелом возрасте, в течение нескольких лет имеет благоприятное течение, т.е. сначала состояние углеводного обмена компенсируется диетой, затем – пероральными сахароснижающими препаратами и, наконец, выявляется инсулинозависимость. При определении аутоантител к генам островка поджелудочной железы уже изначально определяются один или несколько типов таких антител в сыворотке крови больных. Кроме того, параллельно прогрессивному снижению эффективности действия пероральных сахароснижающих препаратов при обследовании у больных выявляют низкое содержание С-пептида в сыворотке крови, и компенсация углеводного обмена достигается только инсулинотерапией.

Таким образом, независимо от начальных механизмов (вирусиндуцируемый, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) деструкции b-клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть почти до полного исчезновения b-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Согласно G. Eisenbarth (1986), патогенез ИЗД можно разделить на 6 стадий, медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую: 1) генетическая предрасположенность (обусловленная наличием определенных гаплотипов генов HLA-системы I,II и III класса); 2) триггирование или инициация иммунных процессов; 3) стадия активных иммунологических процессов; 4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы; 5) клинически явный или манифестный диабет; 6) полная деструкция b-клеток.

Патогенез ИНЗД отличается от описанного выше (схема 32).