Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Конец 20-го века ознаменовался крупным достижением мировой фармацевтической науки в разработке новых НПВС. Установлено, что их противовоспалительное действие связано с ингибицией изофермента ЦОГ-2, регулирующей в организме синтез ПГ в очаге воспаления, что послужило основой для создания нового класса НПВС, так называемых ингибиторов ЦОГ-2, применение которых позволяет повысить безопасность противовоспалительной и анальгетической терапии.

Понимание механизма действия НПВС и открытие изоформ циклооксигеназы следует отнести к важнейшим открытиям мкдицины ХХ века. По механизму действия, все НПВС можно разделить на селективно подавляющие активность ЦОГ как первого (ЦОГ-1), так и второго (ЦОГ-2) типа и подавляющие преимущественно активность ЦОГ-2. К неселективным НПВС относятся производные различных слабых кислот: пропионовой (ибупрфен, кетопрофен, тиапрофен, напроксен), фенилуксусной (диклофенак), индолуксосной (индометацин, сулиндак), оксикамовой (пироксикам). Механизм действия неселективных НПВС предполагает, что эти препараты при наличии противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффекта не могут не вызывать побочных рекций.

В последние десятилетия был разработан ряд препаратов с разной степенью избирательности в отношении ЦОГ-2. Это более селективные ингибиторы ЦОГ-2. К ним относятся препараты мелоксикам (фирменное название «мовалис») и нимесулид (фирменное название «месулид»). Мовалис и нимесулид зарекомендовали себя как весьма эффективные и малотоксичные НПВС. Они обладают большей селективностью по отношению и подавлению активности ЦОГ-2. Мовалис и нимесулид значительно в меньшей степени вызывают побочные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и почек.

Первым ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, является нимесулид, который был разработан в 1985 году. На сегодняшний день препарат зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в том числе в Белоруссии. Состоит из двух ароматических колец и метил-сульфаниловой группы, которые определяют относительно высокую рКа (6,5) и умеренную липофильность препарата. Считают, что именно поэтому нимесулид обладает очень низким локальным раздражающим действием на ЖКТ.

К представителям нового покаления НПВС, селективным ингибиторам ЦОГ-2, относится также мелоксикам, а к высокоселективным – коксибы (целекоксиб и рофекоксиб).

В многочисленных исследованиях in vitro и ex vivo было показано, что нимесулид примерно в 5-20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. полагают, что это связано со способностью препарата располагаться в ферментном канале ЦОГ-2 за счет формирования электростатических связей. Как недавно было установлено, в отличие от других НПВС, блокирующих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид в терапевтических дозах проявляет так называемый «алло-эффект», ингибируя, кроме того, экспрессию и синтез ЦОГ-2 в культуре синовиальных фибробластов. Наибольший интерес представляет тот факт, что наряду с ингибицией ЦОГ нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-незафисимых эффектов, которые могут определдять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность (таблица 6). Среди них особенно важное значение может иметь способность нимесулида влиять на апоптоз хондрацитов. Следует напомнить, что по современным представлениям в основе деградации хряща при остеоартрозе (ОА) лежит нарушение апоптоза хондроцитов, приводящие к исчезновению протегликана и патологической кальцификации матрикса. Получены данные о том, что нимесулид (но не специфический ингибитор ЦОГ-2 NS-398) в низких концентрациях (10-6-10-12 М) зависимым от дозы образом предохраняет хондроциты от апоптоза, индуцированного стауроспорином. Полагают, что этот эффект опосредуется антиоксидантными свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов, в свою очередь, вызывает ингибирование активности каспазы – 3, принимающей участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время необходимо подчеркнуть, что многие из перечисленных в таблице 6 эффектов нимесулида проявляются только в суператерапевтических концентрациях, и их истинное фармакологическое значение требует дополнительных подтверждений.

Таблица 6

Date: 2015-07-01; view: 2010; Нарушение авторских прав