Антиаритмические средства. По электрофизиологическим свойствам клетки сердца подразделяются на два типа - проводящие клетки и сократительные клетки

По электрофизиологическим свойствам клетки сердца подразделяются на два типа - проводящие клетки и сократительные клетки. Первый тип клетки обеспечивает генерирование и согласованное распространение импульса по всем отделам сердца, а второй обеспечивает собственно сократимость сердечной мышцы. Проводящие клетки составляют так называемую проводящую систему, состоящую из синоатриального узла, правого предсердия, атриовентрикулярного узла, пучка Гисса и волокон Пуркинье. Нормальным водителем ритма сердца (то есть генератором импульсов) является синоатриальный узел, от которого им­пульсы вначале достигают предсердий, которые, сокращаясь, наполняют кровью желудочки. Далее по атриовентрикулярному узлу импульсы передаются на пучок Гисса и волокна Пуркинье, которые вызывают сокращение желудочков и изгна­ние крови в аорту и легочную артерию. В норме синоатриальный узел обеспечи­вает сокращения миокарда с частотой 60-100 ударов в минуту.

Импульсы, достигающие сократительных клеток, вызывают на их мембране потенциал действия, который имеет своеобразный вид в сердце. В нем выделяют пять фаз, характеризующих различные электрофизиологические процессы и дви­жения ионов Na⁺, K⁺ и Са²⁺. С фармакологической точки зрения важно иметь

58

понятие об эффективном рефрактерном периоде, включающем в себя фазы ноль, один и два. Во время эффективного рефрактерного периода клетка не может сокращаться в ответ на поступающие к ней импульсы.

Под аритмией миокарда принято подразумевать нарушения нормального ритма сокращений сердечной мышцы. Аритмии миокарда могут быть самостоя­тельной патологией, однако чаще всего сопровождают другие заболевания серд­ца. Так, например, аритмии наблюдаются при стенокардии в 50% случаев, при инфаркте миокарда - в 80% случаев. Клинически выделяют аритмии по месту происхождения (желудочковые и наджелудочковые) и по тому, снижается или повышается число сердечных сокращений (тахикардия или брадикардия). Арит­мии возникают в результате либо появления эктопического (ненормального) очага возбуждения, либо нарушения проведения импульсов, либо сочетания двух этих причин.

Антиаритмические средства принято делить на четыре основных класса, ко­торые обозначаются соответствующими римскими цифрами.

Класс I - средства, блокирующие натриевые каналы, они же еще называют­ся стабилизаторы клеточных мембран. К препаратам этого класса относятся хи-нидин, новокаинамид, лидокаин и некоторые другие. Препараты этого класса действуют в основном на сократительные клетки миокарда, уменьшая их возбу­димость. Однако они могут угнетающе влиять и на проводящую систему сердца.

Препараты класса II угнетают симпатические влияния на сердце, представ­лены они преимущественно бета-адреноблокаторами (анаприлин, метапролол, талинолол). Известно, что стимуляция бета-1-адренорецепторов сердца приводит к повышению автоматизма синоатриального узла. Бета-адреноблокаторы устра­няют это действие. Кроме того, многие бета-адреноблокаторы повышают эффек­тивный рефрактерный период и оказывают мембраностабилизирующее действие. Далее, эти средства препятствуют аритмогенному действию адреналина на серд­це, что особенно часто бывает при инфаркте миокарда.

В III классе антиаритмических средств в настоящее время мало препаратов, а классическим представителем является амиодарон (кордарон). Антиаритмиче­ское действие его связано с удлинением эффективного рефрактерного периода. Особенностью препарата является большая длительность развития эффекта -обычно около недели. Препарат обладает некоторым альфа- и бета-адреноблокирующим действием, является слабым антагонистом кальциевых каналов. Особенно благоприятно использование препарата при ишемической болезни сердца, поскольку он уменьшает потребность миокарда в кислороде.

Препараты IV класса представлены блокаторами кальциевых каналов (вера-| памил, дилтиазем, нифедипин). Антиаритмическое действие этих препаратов! связано преимущественно с их влиянием на синоатриальный и атриовентрику-| лярный узлы, где они уменьшают число возникающих импульсов и угнетают проведение импульсов, соответственно. Кроме того, уменьшение поступлеш

кальция в клетку снижает ее сократимость, что, видимо, тоже играет роль в про­явлении антиаритмического эффекта препаратов.

Эта классификация не включает в себя ряд препаратов, обладающих четким влиянием на ритм сердечных сокращений, например атропин или сердечные гликозиды. Связано это с тем, что эти препараты имеют другие, более специфи­ческие для них показания к применению, однако забывать об их антиаритмиче­ском эффекте не следует.

Общим побочным эффектом для большинства антиаритмических препара­тов является их способность снижать сократимость миокарда, что в тяжелых случаях может привести к сердечной недостаточности. В настоящее время ведут­ся интенсивные научные разработки в этой области. Из внедренных достижений можно отметить появление бета-адреноблокаторов, сочетающих в себе эффект симпатомиметиков, в результате чего эти средства не оказывают кардио-депрессивного действия.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), или стенокардия, это заболевание сердца, основным симптомом которого являются приступы сильной боли в об­ласти сердца и/или в левой лопатке и руке. От латинского названия болезни Angina pectoris - грудная жаба, произошло название группы лекарственных пре­паратов, используемых для лечения стенокардии.

Классификация антиангинапъных средств

I. Органические нитраты и нитриты

нитроглицерин

препараты нитроглицерина продленного действия (нитронг, сустак)

изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, амилнитрит

II. Блокаторы кальциевых каналов

нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил

III. Бета-адреноблокаторы

пропранолол, метопролол, атенолол, талинолол

IV. Коронарорасширяющие средства миотропного действия

дипиридамол, папаверин, но-шпа

Особенностью миокарда является то, что, получая всего лишь 4% крови сердечного выброса, миокард в норме потребляет 11% всего кислорода, посту­пающего с кровью в органы. При этом кровоснабжение его обеспечивается пре­имущественно во время диастолы. Соответственно, учащение работы сердца (при физических нагрузках) приводит к укорочению диастолы и к ухудшению крово­снабжения. Таким образом, миокард уже в физиологических условиях относи­тельно его потребностей является одним из наиболее плохо кровоснабжаемых тканей организма. Кроме того, миокард имеет небольшой гемодинамический резерв, поскольку даже в покое потребляет V* кислорода, поступающего к нему с

60

кровью, тогда как другие органы — не более половины. Видимо, подобное соче­тание факторов определяет высокую частоту проявлений ишемических наруше­ний миокарда относительно других органов.

Непосредственной причиной приступов стенокардии является нарушение кровоснабжения миокарда по коронарным артериям. Основными этиологически­ми факторами нарушения коронарного кровоснабжения миокарда являются ате-росклеротическая окклюзия коронарных сосудов (подавляющее большинство случаев) и спазм коронарных сосудов. Приступ стенокардии, как правило, воз­никает при повышенной сердечной деятельности при стрессе или физической нагрузке (стенокардия напряжения), однако в более тяжелых случаях может про­изойти и в покое (стенокардия покоя). В большинстве случаев приступы стено­кардии не сопровождаются необратимыми изменениями миокарда (т.е. инфарк­том миокарда), но вероятность развития инфаркта у подобных больных очень высока.

Итак, основной этиологический фактор развития ишемической болезни сердца - это системный атеросклероз, приводящий к закупорке коронарных ар­терий и в результате этого - к нарушению коронарного кровообращения. При этом методами рентгеновской ангиографии установлено, что закупорка просвета коронарных сосудов на 50% не отражается на кровоснабжении миокарда, что свидетельствует о существовании мощной ауторегуляторной шунтирующей сис­темы. При закупорке коронарного сосуда на 75% возникает стенокардия напря­жения, а при 90% и выше - возникает стенокардия покоя.

Основным патофизиологическим следствием нарушения коронарного кро­вообращения и непосредственной причиной развития приступа стенокардии яв­ляется несоответствие количества необходимого миокарду кислорода тому коли­честву кислорода, которое поступает с кровью по коронарным артериям, что обычно бывает при повышенной потребности миокарда в кислороде. Факторами, повышающими потребность миокарда в кислороде, являются повышение силы и/или частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, что обычно сопровождает стресс или физическую нагрузку.

Антиангинальные средства устраняют это несоответствие посредством двух основных механизмов действия:

- повышения доставки кислорода вследствие интенсификации коронарного
кровообращения за счет расширения коронарных сосудов;

— понижения потребности миокарда в кислороде вследствие снижения рабо­
ты сердца за счет расширения периферических сосудов и/или прямого действия
на миокард.

Первый механизм имеют миотропные коронарорасширяющие средства (па­паверин, но-шпа, дипиридамол). Антиангинальное действие их довольно слабое из-за низкой реактивности пораженных атеросклерозом артерий. Применяют их чаще всего при начальных стадиях стенокардии и при стенокардии у молодых

пациентов, у которых болезнь, как правило, связана со спазмом коронарных ар­терий.

Наиболее эффективным препаратом этой группы является дипиридамол, который на здоровых добровольцах вызывает хороший коронарорасширяющий эффект. Механизм этого эффекта связан с угнетением фермента аденозиндезами-наза, в результате чего снижается распад важного эндогенного сосудорасши­ряющего агента аденозина. Однако у больных ИБС дипиридамол вызывает син­дром обкрадывания, то есть перераспределение коронарного кровообращения в пользу здоровых, неишемизированных зон. Это происходит в результате того, что в зонах ишемии аденозина, играющего роль ауторегулятора коронарного кровоснабжения, и без того много, и его количество практически не увеличивает­ся при введении дипиридамола. Однако в зонах, не подверженных ишемии, под действием дипиридамола количество аденозина повышается существенно выше, что приводит к расширению сосудов в этих зонах, а значит к большему притоку крови к ним за счет ишемизированных участков. Дипиридамол поэтому не при­меняют для лечения ИБС, связанной с атеросклерозом. Иногда используют про­вокационную пробу с назначением дипиридамола для диагностики скрытой ко­ронарной недостаточности у пилотов, космонавтов и др. Следует отметить, что дипиридамол имеет выраженный антиагрегантный эффект, который находит более широкое применение, чем антиангинальный.

Таким образом, наиболее эффективными антиангинальными средствами в настоящее время являются препараты, которые, запуская разные механизмы, в конечном итоге, снижают потребность миокарда в кислороде. Преимущественно так действуют органические нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы.

Нитроглицерин является основным представителем большой группы нитра­тов и нитритов. На использовании нитроглицерина в качестве взрывчатого веще­ства (динамит) создал свой значительный капитал основатель самой престижной премии в мире науки Альфред Нобель, столетие Нобелевской премии отмечала мировая общественность в начале декабря 2001 года. Применению нитроглице­рина в медицине тоже более ста лет, однако следует признать, что, несмотря на свой возраст, препарат до сих пор является основным средством экстренной те­рапии острого приступа стенокардии.

При приеме внутрь нитроглицерин на 90-95% разрушается печеночными редуктазами уже при первом прохождении через печень. Поэтому для экстренной терапии принимают его под язык в виде быстро рассасывающихся таблеток или спиртового раствора, а для более длительного эффекта - в виде мази, трансбу-кальных или трансдермальных аппликаций, или внутрь в микрокапсулированном виде (нитронг, сустак). Кроме того, для быстрого эффекта можно использовать вдыхание паров амилнитрита (разбивается стеклянная ампула с раствором) или принимать подъязычную лекарственную форму изосорбида динитрата (нитро-сорбида). Для более длительного эффекта могут быть использованы таблетки

изосорбида динитрата или мононитрата, или жевательные пластины, пропитан­ные ими.

Нитроглицерин быстро всасывается из подъязычной области и уже через 2-3 минуты оказывает свое действие. Однако эффект его длится не более 30 минут.

Антиангинальное действие нитроглицерина складывается из следующих компонентов:

- расширение периферических вен и уменьшение венозного возврата - сниже­
н ие преднагрузки на сердце;

расширение периферических аретериол и снижение общего периферического сопротивления сосудов - снижение постнагрузки;

- расширение корон а рных сосудов и перераспределение коронарного кровооб­
ращения в пользу ишемизированных зон (не у всех больных).

Таким образом, все это вместе приводит к тому, что под действием нитро­
глицерина снижается венозное и артериальное давление, сердце начинает рабо- ■
тать в режиме меньших нагрузок, поэтому снижается его работа, уменьшается ■
метаболизм, а следовательно, и потребность миокарда в кислороде. *

Глубинный механизм вазодилятаторного действия нитроглицерина связан с ⁸ высвобождением из его молекулы оксида азота II (NO), который стимулирует Ч образование цГМФ, который препятствует фосфорилированию легких цепей ^г миозина и снижает концентрацию внутриклеточных ионов кальция. Оксид азота является сильным эндогенным релаксантом гладкой мускулатуры сосудов, выде­ляющийся из эндотелия. Он способен расслабить и гладкие мышцы других орга­нов и тканей (бронхи, ЖКТ, МПС), однако, вследствие своего кратковременного эффекта, это не имеет существенного клинического значения.

Из побочных эффектов нитроглицерина следует отметить падение артери­ального давления (ортостатический коллапс!), головную боль, повышение внут­риглазного и внутричерепного давления. Считается, что эти эффекты характерны для первых нескольких приемов препарата, а в последующем исчезают, при этом антиангинальный эффект не снижается. Часто в результате вызванного нитро­глицерином снижения артериального давления стимулируются рефлексы с уча­стием барорецепторов и гормонов по восстановлению АД, в результате чего может возникнуть тахикардия и повышение сократительной активности сердца. Гормонообусловленная задержка жидкости может стать существенной при при­менении длительно действующих нитратов.

Вследствие того что нитроглицерин действует очень кратковременно, раз­работаны его препараты продленного действия. Таблетки для приема внутрь сустак и нитронг содержат микрокапсулы нитроглицерина, которые постепенно растворяются в ЖКТ и, всасываясь, обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови. Тринитролонг представляет собой пластину, содержащую нитроглицерин, которую закрепляют на десне или внутренней стороне щеки, что обеспечивает действие на 3-4 часа. Нитродерм является трансдермальной тера­певтической системой, закрепляется на внутренней стороне плеча, длительность

эффекта зависит от используемой площади, обычно это 6-8 часов. Недостатком всех этих средств является то, что они все менее эффективны, чем нитроглицерин для приема под язык, и то, что к ним довольно быстро возникает привыкание (толерантность, нечувствительность), которое распространяется на всю группу нитратов. Профилактикой этой толерантности является правильный режим дози­рования длительно действующих нитратов с установлением в течение каждого дня, по крайней мере, 8-часового безнитратного периода.

Более 200 лет тому назад стало ясно, что ионы кальция необходимы для мышечного сокращения, однако механизм проникновения ионов кальция в клет­ку стал понятен много позже, а реальное использование этих знаний стало воз­можным с появлением примерно 30 лет назад первых препаратов из группы анта­гонистов (блокаторов) кальциевых каналов. К этим препаратам относятся такие препарату как нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил и др. Препараты непосредственно связываются с потенциалзависимыми кальциевыми каналами преимущественно трех типов - L, Т и N, препятствуя поступлению ионов каль­ция внутрь клетки. В результате выраженного замедления трансмембранного кальциевого тока происходит расслабление гладких мышц и уменьшение сокра­тимости миокарда (равномерно во всех отделах), снижение активности синусного водителя ритма и уменьшение скорости проведения импульса в атриовентрику-лярном узле. Все гладкомышечные структуры расслабляются под действием блокаторов кальциевых каналов, однако наиболее чувствительными являются гладкие мышцы сосудов. Среди них в большей степени расслабляются артерио-лы, а не вены, в связи с чем ортостатическая гипотензия не является типичным побочным эффектом.

Все блокаторы кальциевых каналов дозозависимо снижают сократимость миокарда и сердечный выброс, то есть обладают кардиодепрессивным действи­ем. В суммарный кардиодепрессивный эффект верапамила вносит вклад умерен­ная блокада натриевых каналов. Верапамил и дилтиазем эффективно блокируют рецепторы кальциевых каналов проводящей системы сердца (в частности, атрио-вентрикулярного узла), что не характерно для нифедипина и других дигидропе-ридиновых блокаторов кальциевых каналов. При этом дигидропиридины блоки­руют кальциевые каналы гладких мышц сосудов в значительно меньших концен­трациях, чем необходимы для блокады рецепторов миокарда, что объясняет их значительно меньшую кардиодепрессивность. Поэтому в качестве антиангиналь-ных средств чаще всего из этой группы используются дегидроперидиновые про­изводные (нифедипин, никардипин). Верапамил (изоптин) является эффективным антиаритмическим препаратом.

Группа бета-адреноблокаторов вам уже хорошо знакома, к ним относятся пропранолол (анаприлин), метапролол, атенолол. Антиангинальный эффект бета-адреноблокаторов проявляется вследствие того, что они блокируют симпатиче­ские влияния на сердце и предупреждают эффект циркулирующего в крови адре­налина. Вследствие этого бета-адреноблокаторы предупреждают вызываемые

стрессом или физической нагрузкой тахикардию, повышение сердечной сокра­тимости и подъем артериального давления. Таким образом, бета-адреноблокаторы снижают потребность миокарда в кислороде. Многочисленны­ми исследованиями было установлено, что применение бета-адреноблокаторов больными стенокардией существенно снижает у них риск развития инфаркта миокарда, то есть они обладают не только лечебным, но и профилактическим действием. Из группы бета-адреноблокаторов в качестве антиангинальных пре­паратов предпочитают кардиоселективные бета-1-адреноблокаторы - метапро-лол, атенолол, которые в отличие от анаприлина не вызывают бронхоспазм, по­вышение тонуса миометрия и гладких мышц сосудов поперечно-полосатой мус­кулатуры. Сочетание бета-адреноблокаторов с препаратами нитроглицерина или блокаторами кальциевых каналов (нифедипин) предупреждает тахикардию, вы­зываемую этими группами препаратов.

В закючение хотелось бы сказать несколько слов по поводу препарата вали­дол, представляющего собой 25% раствор ментола в ментиловом эфире изовале-риановой кислоты. Считается, что при нанесении под язык валидол, раздражая холодовые рецепторы дна полости рта, рефлекторно расширяет коронарные со­суды и оказывает антиангинальное действие. Этот рефлекс действительно отме­чается у некоторых людей в молодом возрасте, однако после 45-50 лет он исчеза­ет, особенно быстро у людей с атеросклерозом коронарных артерий. Поэтому следует признать, что валидол кроме дезодорирующего и определенного психо­терапевтического не имеет никакой доказанной антиангинальной клинической эффективности, и его применение в нашей стране обусловлено привычками оп­ределенного контингента пациентов и косностью ряда практикующих врачей.