Строение, щель Бьеркаман

ГКГС человека, или система HLA, представляет собой комплекс генов, которые сами и через кодируемые ими продукты обеспечивают генетический контроль иммунного ответа, взаимодействие различных клеток, реализующих иммунный ответ. Гены HLA-системы контролируют образование так называемых трансплантационных Аг. Наибольшее их количество представлено на лимфоцитах, в коже, меньше — в лёгких, печени, кишечнике, сердце, еще меньше — в мозге. Они обнаруживаются на поверхности ядросодержащих клеток и тромбоцитов. У всех клеток данного индивида система HLA тождественна, едина и индивидуально неповторима. Полное соответствие HLA Аг донора и реципиента возможно только у однояйцевых близнецов. Во всех других случаях развивается иммунный конфликт — реакция отторжения. Интенсивность, продолжительность и исход его определяется: 1) степенью антигенных различий между донором и реципиентом; 2) уровнем иммунной реактивности реципиента; 3) характером трансплантата; 4) наличием в нем лимфоидной ткани; 5) удельным содержанием Аг гистосовместимости.

HLA гены располагаются в 6 хромосоме и сконцентрированы в 7 областях (локусах): HLA-A, имеющих 23 аллеля, или варианта, HLA-В — 49, HLA-C — 8 и HLA-D. Последний является чрезвычайно полиморфным и сам, по сути, является отдельной областью, состоящей из 4 локусов: HLA-D - 19, HLA-DR - 16, HLA-DQ - 3, HLA-DP -6. Среди основных областей выделяют три класса. Первый класс генов включает локусы, детерминирующие синтез трансплантационных Аг, стимулирующих выработку AT, цитолити-ческих лимфоцитов, Т-супрессоров. HLA-Aг I класса экспрессиро-ваны на всех ядросодержащих клетках организма, на Т-лимфоцитах, играют ключевую роль в распознавании «своего». Аг I класса — продукты локусов HLA-A, В, С являются мембранными гликопротеина-ми, состоящими из двух частей: гликозилированной полипептидной тяжелой а-цепи с молекулярной массой 44 кД и В2-макроглобулина с молекулярной массой 12 кД.

Во второй класс входят гены иммунного ответа (иммунной резистентности — IR), регулирующие его силу. HLA-Ar II класса (продукты локусов, входящих в HLA-D регион) представлены на макрофагах, В-лимфоцитах, дендритных клетках и клетках Лангерганса, активированных Т-лимфоцитах, специализированных эпителиоцитах и др. В этом же классе HLA-Ar представлены А-белки, которые экспрессированы (находятся на мембране) субпопуляций Т-лимфоцитов, участвующих во взаимодействиях Т-В-клеток и макрофагов. HLA-Ar II класса кроме важнейшей роли в межклеточном взаимодействии иммуноцитов очень существенны в презентации Аг. Молекулы Аг II класса представляют собой интегральные мембранные сиалогликопротеиды, состоящие из двух мембранных цепей: а — с молекулярной массой 33—35 кД и (3 — с молекулярной массой 28—31 кД. Существенно, что экспрессия HLA-Ar I и II классов подвержена модификации при активации клеток. Она может варьировать под действием у-интерферона, когда не только возрастает экспрессия Аг на мембране клеток, но и вообще клетки, не имеющие, например, Аг II класса, начинают образовывать их. Регуляторами транскрипции HLA-Ar I и II классов являются а -, В- и у-интерфероны, интерлейкины (ИЛ), простагландины, а -ФНО и т.д. Третья у-цепь 35 кД локализуется внутриклеточно.

Третий класс генов контролирует синтез С2, Bf, С4 компонентов комплемента и экспрессию СЗ-рецептора на В-клетках. Размеры комплекса HLA позволяют разместить 105—106 генов, что составляет приблизительно 1/1000 часть всего генофонда человека. HLA-Ar I класса занимают не более 1% клеточной поверхности, число молекул одной специфичности около 7000. Кроме классических HLA-молекул I и II классов и их белковых продуктов, в системе HLA обнаружены также неклассические HLA-гены I класса — HLA-E, F и G. HLA-G — находятся в эмбриональных тканях, HLA-E занимают промежуточное положение между HLA-G и F, находятся в эмбриональных и лимфоидных клетках. Предполагают, что белки, кодируемые HLA-G-генами, функционируют в эмбриогенезе и регулируют иммунные взаимоотношения мать-плод или даже контролируют проявление генов крупных локусов HLA, либо обусловливают «проникающие» свойства трофобласта.

Кроме упомянутых неклассических HLA-генов I класса в системе HLA-генов II класса обнаружены гены ТАР1 и ТАР2. Не исключено, что белки ТАР влияют на силу иммунного ответа. Однако, функции всех этих «новых» генов еще окончательно не исследованы. Наконец, следует отметить, что полиморфизм комплекса HLA вовсе не случаен, он обеспечивает механизм иммунного контроля антигенного гомеостаза человеческой популяции и тем самым обеспечивает её выживаемость в среде быстро эволюционирующих микроорганизмов.

Рис. Строение МНC 1 и 2 типа

Молекулы ГКГ и аутоиммунные заболевания - молекулы I и II классов, ассоциирующиеся с предрасположенностью к развитию аутоиммунных процессов. Роль молекул ГКГ в развитии аутоиммунных процессов интенсивно исследуется. Известно, что большинство аутоантигенов являются белками. Иммунный ответ на белковые антигены практически не может развиваться без участия Т-лимфоцитов. В свою очередь Т-клетки могут отвечать на антиген только при его презентации АПК в комплексе с молекулами ГКГ. Следовательно, молекулы ГКГ могут выполнять несколько функций:

а) осуществлять селекцию белковых пептидов, образующихся в результате протеолиза в протеосомах АПК;

б) связывать пептиды спирализованной областью молекул (щелью Бьеркмана) и таким образом образовывать комплекс пептид + молекула ГКГ;

в) переводить неспецифические иммунологические ответы ИКК в специфические.

Все это свидетельствует о ведущей роли молекул ГКГ в процессах развития нормального иммунного ответа и/или иммунопатологических состояний и в обучении молодых Т-клеток (создают условия для их выживания и развития или для гибели). Они как бы помогают им в выборе антигенов, на которые следует либо не следует отвечать. Без участия молекул ГКГ Т-лимфоциты «слепы» -- не могут узнать иммуногенный пептид.

Антигенный пептид. ….