Отличие доброкачественных опухолей от злокачественных

Существенную роль в развитии опухолей играет наследственная предрасположенность.

Главными мишенями енетических поломок ДНК клетки являются:

1) два класса регуляторных генов – инициирующих клеточное деление протоонкогенов и ингибирющих клеточное деление – супрессорных генов (антионкогены);

2) гены, контролирующие апоптоз;

3) гены, регулирующие репарацию ДНК.

Протоонкогены в нормальной клетке выполняют функцию акцельраторов клеточного деления, участвуя в переносе митогенного сигнала ростового фактора от клеточных рецепторов к ядру. Число протонкогенов составляет несколько десятков и постоянно растет по мере изучения механизмов клеточного деления. Протоонкогены кодируют синтез Ras-белков, MAP-киназ (ERK1, ERK2), белков, активирующих транскрипцию (c-Jun, c-Fos, v-Jun, v-Fos), белков, «движущих» клеточный цикл (циклин-зависимые серин/треониновые протеинкиназы (Cdk) и сами циклины (G 1 -,S-, G 2 –циклины). Вследствие мутаций протоонкогены приобретают доминантный признак и превращаются в онкогены, кодирующие синтез онкобелков. Онкобелки активируют внутриклеточные сигнальные пути деления клеток без внешнего митогенного стимула. С помощью онкобелков опухолевая генетическая программа превращается в опухолевые признаки. Для возникновения опухолей у человека одной активации онкогенов недостаточно, поскольку бесконтрольному клеточному делению препятствуют гены-супрессоры (гены Rb, p-53, АРС), обеспечивающие остановку митоза клетки в контрольно-пропускных пунктах (checkpoints). В первом контрольно-пропускном пункте происходит репарация повреждений ДНК, поскольку механизм контроля G 1 /S блокирует репликацию ДНК. При нарушениях процессов репарации индуцируется апоптоз. Во втором контрольно-пропускном пункте механизм контроля G 2 /M запрещает митоз до завершения репликации. Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. В случае мутаций гены-супрессоры приобретают рецессивный признак по обеим аллелям, активность их белков резко снижается, клетка с генетическими поломками реализует свойство бесконтрольного размножения и создает клон себе подобных потомков. Объяснение образования рецессивных генов-супрессоров дано Кнудсоном, который предложил гипотезу канцерогенеза, известную как теория «двух ударов». Сущность ее такова - одна аллель рецессивного гена-супрессора наследуется от родителей («первый удар»), а вторая - результат мутации («второй удар»). Гипотеза Кнудсона имеет подтверждение при проведении цитогенетического или молекулярного исследования некоторых опухолей. В процессе канцерогенеза мутации генов, отвечающих за репарацию ДНК и апоптоз, приводящие к снижению активности соответствующих ферментов, способствуют нарастанию нестабильности генома опухолевой клетки. Кроме того, наряду с бесконтрольной пролиферацией, в связи с низкой активностью или исчезновением генов, регулирующих апоптоз (bcl-2, bac), происходит резкое увеличение числа опухолевых клеток.

Совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста, носит название атипизма.

Для злокачественных опухолей характерен и КЛЕТОЧНЫЙ и ТКАНЕВОЙ АТИПИЗМ. Отмечаются следующие проявления:

1) наличие взаимосвязи мембран различных органелл;

2) "монотонность" липидной структуры мембран;

3) снижение эффекта контактного торможения;

4) повышение проницаемости мембран.

Метаболический атипизм. выражается преобладанием в опухолевых клетках анаэробного расщепления углеводов.

Иммунологический атипизм. - появление в опухолях белков, имеющих антигенное значение для организма - хозяина.

Канцерогенез – длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений клетки. В канцерогенезе различают три стадии.

1. Инициация опухолевого роста. В этой стадии нормальная клетка приобретает нестабильность генома и способность к безудержному и бесконтрольному делению, однако остается под контролем тканевой и межклеточной регуляции роста.

2. Промоция происходит при участии дополнительных коканцерогенных факторов. Главным в патогенезе этой стадии является реализация приобретенной способности клетки к безудержному и бесконтрольному размножению с образованием первичного опухолевого узла. Предполагаемые механизмы: дополнительные генные и хромосомные аберрации; включение промотора.

3. Дальнейший рост и прогрессия опухоли. Прогессия – нарастание различных признаков злокачественности независимо друг от друга. Предполагаемые механизмы те же, что и в 2-ой стадии.

Наличие причины и даже включение механизмов канцерогенеза сами по себе недостаточны для возникновения и развития опухолей: необходимо снижение антибластомной (противоопухолевой резистентности). Без этого условия, как правило, невозможно развитие опухоли.

Механизмы противоопухолевой резистентности условно разделены на три вида: антиканцерогенные – направлены на взаимодействие канцерогена с клетками; антитранформационные – направлены на предотвращение трансформации нормальной клетки в опухолевую;

антицеллюлярные – адресованы этапу превращения отдельных опухолевых клеток в клеточную колонию – опухоль.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ

Опыт 1. Ознакомление с методом перевивки опухоли взвесью клеток.

Методика: Мышь с асцитной формой карциномы Эрлиха наркотизировать и фиксировать, как в опыте 1. Работу проводить в стерильных условиях. С помощью шприца из брюшной полости отсосать 0,2 мл асцитической жидкости с раковыми клетками и развести ее в 1 мл физиологического раствора. Ввести 0,2 мл разбавленной асцитической жидкости в асептических условиях под слизистую полости рта иктактной мыши. У реципиента примерно через 10 дней накапливается асцитическая жидкость, а через 3 недели развивается общая интоксикация и животное погибает.

Опыт 2. Ознакомление с методом воспроизведения опухолей путем перевивки малигнизированной ткани.

Методика: Мышь с саркомой «Рокера» наркотизировать эфиром, выстричь шерсть над опухолью. Кожу смазать йодом, сделать разрез, извлечь кусочек опухоли. В стерильных условиях кусочек опухоли промыть физиологическим раствором в чашке Петри и тщательно измельчить ножницами. Полученную тканевую взвесь в небольшом количестве физиологического раствора набрать в шприц и ввести 0,3—0,5 мл под кожу на спине интактной мыши с соблюдением асептики. Через несколько дней после трансплантации под кожей появляется уплотнение ткани, а спустя 2—3 недели опухоль достигает больших размеров, развивается общая интоксикация и животное погибает.

Объясните, какие свойства опухолевых клеток обеспечивают развитие саркомы у мыши-реципиента.

Date: 2015-06-11; view: 908; Нарушение авторских прав