Биохимические функции генов супрессоров опухоли

Сигналы и сигнально-трансдукционные пути ингибирования роста известны в меньшей степени, чем для увеличения роста. Молекулы клеточной поверхности. Ген ДКК кодирует трансмембранные протеины, которые по структуре подобны молекулам клеточной адгезии, они участвуют во взаимодействии клетка-клетка или клеткаэкстрацеллюлярный матрикс. Поэтому, вероятно, продукт гена ДКК участвует в передаче негативных сигналов, ответственных за такой феномен, как контактное ингибирование, свойство, которое теряется при злокачественной трансформации. Гомозиготная потеря гена ДНК наблюдается более, чем в 70% колоректальных раков и больших (предраковых) кишечных аденомах.

Молекулы, регулирующие передачу сигнала. Понижение регуляции сигналов фактора роста является другим потенциальным сайтом, на который могут действовать продукты гена-супрессора опухоли. В эту категорию попадает продукт гена NF-1. С потерей нормального гена NF-1, ras активируется.

Молекулы, регулирующие ядерную транскрипцию. Фактически все позитивные и негативные сигналы сходятся в ядрах, где принимается решение разделиться или не разделиться ядру. Не удивительно, что различные протеины генов-супрессоров опухолей (Rb, WT-1, p53) локализованы в ядрах.

Много известно о Rb гене, поскольку это был первый открытый генсупрессор опухоли. pRb продукт Rb гена является ядерным фосфопротеином, который регулирует клеточный цикл. Предполагается, что в активной 30 форме Rb протеин тормозит фазу G o /G 1 клеточного цикла. При стимулировании клеток к делению Rb протеин инактивируется фосфорилированием (pRb-P), тормоз снимается, и клетка подвергается митозу.

Ген р53 подобно гену Rb является ядерным протеином, который регулирует репликацию ДНК, клеточную пролиферацию и гибель клетки. Хотя точные механизмы, которыми ген р53 действует как супрессор неизвестны, предполагают, что р53 действует как «молекулярный полицейский», который предохраняет размножение генетически поврежденных клеток. В физиологических условиях р53 имеет очень короткий период полураспада, измеряемый минутами, и совершенно очевидно, что этот протеин требуется для нормального деления клеток. После одноразового воздействия мутагенных факторов, таких как химические вещества или радиация, однако следствием этого является драматическое изменение гена р53. Через посттрансляционные модификации р53 стабилизируется, и аккумулируется внутри ядер. Аккумулированные широкого типа связи р53 с ДНК и обусловливают задержку G 1 в фазе клеточного цикла. Эта обратимая фаза в циклировании клетки желательна, поскольку дает клеткам время для репарации повреждения ДНК, вызванного мутагенным агентом. Если вследствие действия некоторых этиологических факторов восстановительные механизмы недостаточны, р53 позволяет мутированным клеткам делиться и погибнуть путем апоптоза. С точки зрения защитных функций р53 имеет право называться «хранителем генома». С потерей нормального р53 (часто встречающегося при многих опухолях) клетки под влиянием мутагенного агента подвергаются репликации и повреждению ДНК, и, таким образом мутации фиксируется в геноме. Хотя сигнал мутации достаточен для трансформации клеток, потеря р53 предрасполагает к дополнительным мутациям и фактически злокачественной трансформации.