Возможности заместительной гормонотерапии в гинекологической практике

И.Г.Шестакова

Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Росздрава (зав. – проф. Е.Ф.Кира), Москва

Введение
Аналоги натуральных гормонов яичников в виде современных препаратов заместительной гормонотерапии (ЗГТ) широко применяются в гинекологической практике при различных заболеваниях, сопровождающихся относительным или абсолютным дефицитом половых гормонов. Помимо классического показания для назначения гормонотерапии – климактерического синдрома, в гинекологии существует много заболеваний и состояний, при которых возникает необходимость краткосрочной или долгосрочной терапии аналогами натуральных гормонов яичников. Так, например, доказано, что длительная ЗГТ необходима пациенткам с гипогонадотропной аменорей, дисгенезией гонад, преждевременным истощением функции яичников [1]. При лечении пациенток с бесплодием гормонотерапия используется при проведении стимуляции овуляции клостилбегидом, а также в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), особенно при использовании в схемах стимуляции агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), а также протоколов с донорскими ооцитами. Циклическая гормонотерапия применяется с целью реабилитации эндометрия после различных внутриматочных вмешательств и при хроническом эндометрите [1, 2]. Относительно недавним показанием для назначения ЗГТ является «медикаментозная менопауза», возникающая на фоне лечения агонистами ГнРГ у пациенток с миомой матки и эндометриозом [1, 2].
Обоснованием для применения гормонотерапии при различных гинекологических заболеваниях является механизм действия стероидных гормонов и физиология их тканей-мишеней [2]. Фактически аналоги натуральных гормонов яичников могут использоваться при всех состояниях, сопровождающихся относительным или абсолютным дефицитом половых гормонов в женском организме.
Все эффекты эстрогенов объясняются их молекулярной структурой и биологическими свойствами [2]. Эстрогены – стероидные гормоны, которые синтезируются из предшественников: андростендиона и тестостерона за счет ароматизации, которая происходит непосредственно в яичниках и вне их, например в жировой ткани. В порядке убывания биологической силы натуральными эстрогенами являются: 17b-эстрадиол, эстрон и эстриол [3]. В основном эстрадиол продуцируется тека- и гранулезными клетками яичников и является главным эстрогеном женщин репродуктивного возраста. Эстрон синтезируется из эстрадиола и является основным эстрогеном в постменопаузе [2–4]. Эстрон также является продуктом периферической конверсии из андростендиона, вырабатываемого в надпочечниках. Периферическая конверсия главным образом происходит в жировой ткани, поэтому у женщин уровни эстрогенов напрямую зависят от массы тела. При ожирении возникает гиперэстрогения, а при низкой массе тела отмечается дефицит эстрогенов. Эстриол не секретируется яичниками, а является периферическим метаболитом эстрадиола и эстрона, это эстроген плаценты, и вырабатывается он во время беременности. Установлено, что в зависимости от фазы менструального цикла продукция эстрогенов значительно различается (см. таблицу). Для реализации биологических эффектов очень важна не только химическая структура эстрогенов, но и их уровни в крови. Поэтому при создании современных препаратов для ЗГТ учитывалась их способность давать похожие концентрации в крови, т.е., по сути, «замещать» дефицит эстрогенов [3, 4]. Дозы эстрогенов в современных препаратах ЗГТ физиологические, не подавляют овуляцию и не обладают контрацептивным эффектом [2, 3].
Рецепторы к эстрогенам присутствуют во всех органах и тканях женского организма [2–4]. Поэтому дефицит эстрогенов оказывает влияние на все органы, включая печень, кости, кожу, жировую ткань, желудочно-кишечный тракт, молочные железы, матку, сосуды и центральную нервную систему. При этом биологические эффекты эстрогенов становятся наиболее очевидными на фоне дефицита эстрогенов. Естественное возрастное угасание функции яичников – менопауза – является уникальным природным экспериментом по созданию состояния дефицита эстрогенов, когда клинически проявляются все биологические эффекты эстрогенов: от нарушения памяти до снижения тургора кожи [3].
Помимо уровней циркулирующих в крови половых гормонов, очень важна реализация их действия на уровне тканей-мишеней. Механизм действия стероидных гормонов, к которым относятся и эстрогены, и гестагены, входящие в состав ЗГТ, заключается в их взаимодействии со специфическими рецепторами, расположенными в ядре клетки [1, 2]. При этом разные ткани – печень, почки, матка – отвечают на гормоны абсолютно одинаковым способом. Этот механизм включает диффузию стероидного гормона через клеточную мембрану, связывание стероидного гормона с рецептором, взаимодействие с ядерной ДНК и, наконец, синтез специфического белка в цитоплазме клетки, что и является особой клеточной активностью в ответ на данный гормон [2]. Основной принцип действия стероидных гормонов – регуляция внутриклеточного синтеза белка за счет рецепторного механизма. Важно, что биологическая активность поддерживается только пока ядро занято комплексом гормон–рецептор. Степень диссоциации гормона и его рецептора, как и период полужизни ядерного комплекса гормон–рецептор, является фактором биологической активности любого гормона [1, 2]. Тот факт, что гормональные рецепторы в клетках находятся в большом количестве и при нормальных условиях занято только небольшое их количество, имеет очень важное клиническое значение, заключающееся в том, что длительность воздействия гормона на клетку так же важна, как и его доза [2]. Одна из причин, почему небольшое количество эстрогенов всегда должно присутствовать в крови – это длительный период полужизни эстроген-рецепторного комплекса. Главным фактором различия в силе разных эстрогенов является длительность времени, в течение которого эстроген-рецепторный комплекс занимает ядро клетки [2]. Так, например, высокая степень диссоциации слабого эстрогена эстриола может быть скомпенсирована постоянным дополнительным введением этого гормона в организм, чтобы удлинить его связывание с ядром и, соответственно, активность. Кортизол и прогестерон должны циркулировать в бЧльших дозах, поскольку их рецепторные комплексы имеют короткую полужизнь в ядре клетки [2]. Одним из важнейших биологических действий эстрогенов является их способность модифицировать как собственную активность, так и активность других стероидных гормонов за счет влияния на концентрацию рецепторов [2, 3]. Установлено, что эстрогены увеличивают ответ тканей-мишеней на самих себя, на прогестерон и андрогены за счет увеличения концентрации собственных эстрогеновых рецепторов, а также рецепторов прогестерона и андрогенов. Этот процесс получил название «восполнение» [2]. У прогестерона и клостилбегида выявлены свойства ограничивать ответ тканей на эстрогены за счет блокировки механизма восполнения, что приводит к снижению со временем чувствительности рецепторов к эстрогенам [2].

Клинические проявления дефицита
половых гормонов и их терапия
Исходя из краткого обзора биологического механизма действия половых гормонов, становится понятным патогенез возникновения временного дефицита эстрогенов при использовании таких препаратов, как клостилбегид или агонисты ГнРГ. При применении для стимуляции овуляции клостилбегида гинеколог может столкнуться с проблемой «отстающего от растущего фолликула», «неадекватного», тонкого, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), эндометрия. Кроме того, нередко у этих пациенток отмечается эффект чрезмерного сгущения цервикальной слизи, что также является проявлением антиэстрогенного эффекта клостилбегида и значительно снижает эффективность стимуляции овуляции [2, 4, 5]. Поскольку стимуляция овуляции клостилбегидом проводится в течение не менее трех циклов, уже первый цикл лечения позволяет выявить антиэстрогенный эффект препарата. Нивелировать этот нежелательный эффект клостилбегида позволяет применение натурального эстрадиола в дозах 2–4 мг/сут под ультразвуковым контролем за толщиной эндометрия. Адекватным считается так называемый трехслойный эндометрий, толщиной не менее 1 см к моменту овуляции или в день введения овуляторной дозы препарата ХГЧ. Как правило, натуральный эстрадиол, назначается в I фазе цикла стимуляции, начиная с 3–5-го дня цикла вплоть до овуляции, далее эстроген отменяется и проводится поддержка второй фазы цикла аналогами прогестерона (Дюфастон®). Дозы эстрадиола 2–4 мг/сут не подавляют овуляцию и не взаимодействуют с клостилбегидом [1, 3, 6].

Стимуляция овуляции
в программах ЭКО
В настоящее время доказана и общепризнанна необходимость дополнительного воздействия на эндометрий с целью улучшения имплантации при использовании «длинных схем» стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ в программе ЭКО [1, 2]. Как известно, агонисты ГнРГ вызывают дефицит эстрогенов и приводят к отставанию толщины эндометрия от растущих фолликулов [7, 8]. Поэтому с целью улучшения свойств эндометрия и его подготовки к имплантации обязательно назначение натуральных эстрогенов до переноса эмбрионов [7, 8]. Помимо дефицита эстрогенов на уровне эндометрия, предварительная блокада яичников агонистами ГнРГ может создавать неадекватное желтое тело [2, 6]. Как известно, в норме желтым телом кроме основного гормона прогестерона секретируются и эстрогены в небольшом количестве [2, 7]. На этом основании при использовании «длинных схем» стимуляции в программах ЭКО обосновано продолжать использование эстрогенов и аналогов прогестерона (дидрогестерон) после переноса эмбрионов [7, 8]. Дозы эстрогенов и дидрогестерона для воздействия на эндометрий подбираются индивидуально под контролем ультразвуковых характеристик эндометрия [2, 7, 8]. Важно отметить, что используемые дозы эстрадиола 4–6 мг/сут в циклах ЭКО не подавляют овуляцию [2, 3].
Одним из успешно применяемых современных методов вспомогательных репродуктивных технологий в настоящее время является донация ооцитов, которая представляет собой уникальную возможность лечения бесплодия для особых групп пациенток [2, 7]. Это прежде всего пациентки с преждевременным истощением функции яичников (ПИЯ) разной этиологии (идиопатическое ПИЯ, овариэктомия, синдром Шерешевского–Тернера). Существует также группа пациенток с функционирующими яичниками, у которых разные протоколы стимуляции овуляции не дали возможности получить ооциты хорошего качества [7, 8]. У таких женщин перед донацией ооцитов требуется создание искусственных менструальных циклов с целью адекватной подготовки эндометрия для имплантации [7, 8]. С этой целью используется циклическая ЗГТ аналогами натуральных гормонов [1, 2, 6]. Основная цель этой терапии – максимально имитировать естественные уровни эстрогенов в крови и, соответственно, в эндометрии. Доказано, что процесс имплантации детерминирован двумя очень важными факторами: рецепторной активностью эндометрия и синхронизацией между развитием эмбриона и эндометрия [2]. Существует понятие «окна имплантации», т.е. точных дней цикла, когда синхронизация максимальна и имплантация возможна [7, 8]. В естественном менструальном цикле оба этих необходимых для успешной имплантации фактора напрямую зависят от циклической продукции гормонов яичников и адекватного времени овуляции, которая в свою очередь обеспечивает адекватную лютеиновую фазу цикла [1]. При ЭКО с донацией ооцитов стимуляция овуляции донора и искусственная подготовка эндометрия реципиента полностью разобщены [7, 8]. Поэтому адекватная манипуляция ростом и свойствами эндометрия путем назначения циклического режима эстроген-гестагенных препаратов ЗГТ абсолютно необходима для создания максимально восприимчивого к имплантации эндометрия [7].
При выборе препарата ЗГТ важно учитывать особенности его гестагенного компонента. Важно, чтобы гестаген в составе ЗГТ, назначаемой в цикле ЭКО, обладал прицельным влиянием лишь на эндометрий. В связи с этим циклический режим препаратом ЗГТ Фемостон® 2/10, содержащий 2 мг 17b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, предпочтителен, поскольку его гестагенный компонент дидрогестерон представляет собой биохимический аналог натурального прогестерона и высокоселективный прогестаген, не обладающий андрогенными или эстрогенными эффектами. Главная отличительная черта дидрогестерона – более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем у прогестерона желтого тела. Хорошо изучены особенности биологического механизма действия натурального прогестерона, заключающиеся в его коротком периоде связывания с рецептором, следствием чего является необходимость больших концентраций гормона в крови для полной реализации всех его эффектов на уровне эндометрия [2]. Поэтому более высокое сродство дидрогестерона к прогестероновым рецепторам очень важно с клинической точки зрения, так как позволяет получать максимальные биологические эффекты на уровне эндометрия при использовании физиологических доз препарата. Как правило, женщины, которым требуется донация ооцитов, начинают циклическую ЗГТ задолго до цикла стимуляции, что также способствует лучшей подготовке эндометрия к имплантации [1]. Цель такой терапии – имитировать естественные гормональные изменения и подготовить эндометрий к имплантации [7, 8]. Доказано, что для создания секреторного эндометрия сначала необходима адекватная поддержка эстрогенами в первой фазе цикла, что и обеспечивает циклический режим ЗГТ [7, 8]. Дозы эстрогенного компонента подбираются индивидуально в зависимости от свойств эндометрия по данным УЗИ. Как правило, достаточно 2–4 мг эстрадиола в сутки [7, 8].

Аменорея
Назначение ЗГТ при гипогонадотропной аменорее обосновано с точки зрения этиопатогенеза заболевания [1, 2]. Пациентки с гипогонадотропным гипогонадизмом нуждаются в циклической гормонотерапии эстрогенами и прогестагенами, например, дидрогестероном, для инициации созревания и поддержания вторичных половых признаков [1, 2, 6]. Длительное неблагоприятное влияние состояния дефицита эстрогенов на костную и сердечно-сосудистую систему у молодых женщин с аменореей в настоящее время не вызывает сомнений, поэтому профилактика остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний является дополнительной пользой гормонотерапии при аменореях [1–3].
Доказано, что плотность костной ткани у женщин напрямую зависит от нормальных, характерных для репродуктивного возраста уровней и эстрогенов, и прогестерона в крови [1, 2, 9]. При дефиците эстрогенов нормальная ответная реакция костей на физические нагрузки нарушается, поэтому у больных аменореей чаще происходят переломы костей при минимальных нагрузках, например при обычных занятиях спортом. Потеря костной ткани при аменорее происходит по таким же механизмам, как и в постменопаузе [3]. Причем во многих исследованиях доказано, что на фоне ЗГТ у молодых женщин с аменореей костная плотность повышается [1, 2]. Например, доказано, что длительная ЗГТ при синдроме Шерешевского–Тернера эффективна для поддержания костной плотности в норме [9]. Минерализация костей у женщин очень важна именно в молодом возрасте, а последующий риск переломов из-за остеопороза зависит от так называемой пиковой костной массы, которая достигается к 18–25 годам [2, 3, 9]. При этом очень важны нормальная диета и адекватная функция яичников после менархе. Доказано, что у пациенток с аменорей на фоне потери массы тела и при анорексии костная плотность коррелирует с массой тела, а ответная реакция костей на ЗГТ зависит от поддержания адекватной массы тела и отсутствия состояния гиперкортицизма, вызванного стрессом [1, 2, 9]. Поэтому лечение молодых женщин с аменореей на фоне дефицита массы тела или анорексии проводится совместно с психиатром или неврологом корригирующими нарушения пищевого поведения [1, 2].
При назначении ЗГТ пациентке с аменореей важно учитывать свойства компонентов препарата. Желательно использовать метаболически нейтральные препараты ЗГТ с исключительно трофическими эффектами на органы-мишени. Гормонотерапия при аменорее начинается с циклической ЗГТ, содержащей средние дозы эстрадиола (например, препарат Фемостон® 2/10). Очень важно назначать циклические режимы, добиваясь ежемесячной менструальноподобной реакции, которая крайне важна для пациенток с аменореей с психологической точки зрения [1, 2]. Регулярные менструации имеют особое значение для пациенток с дисгенезией гонад для идентификации своего пола [1, 3].
На сегодняшний день доказано, что у пациенток с аменореей и преждевременной менопаузой циклическая гормонотерапия необходима до возраста естественной менопаузы [2, 3, 5]. При планировании беременности в цикле стимуляции овуляции или ЭКО гормонотерапия продолжается для улучшения свойств эндометрия [6–8].

ЗГТ при «медикаментозной
менопаузе»
При эндометриозе и миоме матки нередко проводится лечение препаратами, блокирующими гонадотропную функцию гипофиза [1]. Как правило, лечение продолжается от 3 до 6 мес. К этой группе препаратов относятся агонисты ГнРГ, которые вызывают непродолжительную стимуляцию, а затем – длительную блокаду секреции гонадотропинов. Эти изменения являются временными, обратимыми и сопровождаются состоянием гипоэстрогении с аменореей и другими проявлениями «медикаментозной менопаузы» [2, 10]. Данные симптомы значительно снижают качество жизни пациенток, получающих лечение агонистами ГнРГ. Так, например, приливы жара отмечают более 75% женщин, начиная с 3–4-й недели лечения агонистами ГнРГ, а 5–15% женщин предъявляют жалобы на сухость во влагалище, боли и скованность в суставах, а также на депрессию [3]. Во многих исследованиях доказано, что на фоне лечения агонистами ГнРГ происходит потеря костной ткани, что может привести к остеопении и остеопорозу [10, 11]. Показано, что поддержание уровней эстрадиола в крови на уровне 30–50 пг/мл может защитить этих пациенток от остеопороза, снизить выраженность приливов жара и других проявлений «медикаментозной менопаузы», при этом не позволив расти миоме или эндометриоидным гетеротопиям [2, 3]. Для коррекции симптомов «медикаментозной менопаузы» успешно используется так называемая «возвратная, или вдогонку» (аdd-back), терапия женскими половыми гормонами [3, 11]. Кроме того, такая терапия является основным патогенетическим методом профилактики остеопороза, вызванного агонистами ГнРГ [2, 3]. В мировой практике наиболее распространено использование для этой цели комбинированных препаратов ЗГТ, содержащих минимальные дозы натуральных эстрогенов в сочетании с прогестагенами [3]. Например, Фемостон 1/5 – комбинированный монофазный препарат, в состав которого входит 1 мг 17b-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона, может назначаться при «медикаментозной менопаузе». Начинать ЗГТ на фоне терапии агонистами рекомендуется согласно механизму действия агонистов ГнРГ со 2-го месяца лечения (или сразу после 2-й инъекции агониста), а отменяется препарат ЗГТ через 1 мес после последней инъекции агониста [3, 10, 11]. Возвратная терапия позволяет полностью избежать проявлений «медикаментозной менопаузы» и предотвратить потерю костной ткани, что особенно важно при необходимости длительного лечения агонистами или при проведении повторных курсов [3].

Маточные кровотечения
на фоне дефицита эстрогенов
В клинической практике каждого гинеколога встречаются молодые женщины с погранично низкой массой тела и нарушениями менструального цикла в виде олигоменореи или эпизодов скудных менометроррагий. При обследовании у них выявляются относительно низкие уровни гонадотропинов и эстрогенов, а также тонкий эндометрий, который и является причиной постоянных скудных кровяных выделений. При этом нередко гормональные контрацептивы усиливают такие кровяные выделения. Циклическая ЗГТ для таких пациенток является оптимальным выбором прежде всего для лечения нарушений менструального цикла и восполнения дефицита эстрогенов. При выборе препарата для ЗГТ у таких пациенток предпочтение отдают наиболее нейтральным препаратам с прицельным влиянием на эндометрий (Фемостон® 2/10).
Нередко врач-гинеколог сталкивается с так называемыми ятрогенными маточными кровотечениями, вызванными относительным дефицитом эстрогенов на уровне эндометрия. Такие эпизоды скудных кровяных выделений могут возникать, например, на фоне гормоносодержащего ВМК «Мирена» или при приеме гестагенных контрацептивов «мини-пили» [2]. По сути, это – кровотечения из атрофичного эндометрия. Исходя из патогенеза таких «атрофических» маточных кровотечений, трофический эффект эстрогенов на уровне эндометрия является основным лечением. Эстрадиол в дозе 4 мг/сут в течение 7 дней дает эффект уменьшения или остановки кровотечения [2, 6]. При возникновении повторных эпизодов кровяных выделений можно проводить повторные курсы лечения эстрогенами в течение 7 дней [2].
Заключение
Возможности гормональной терапии в практике врача-гинеколога не ограничиваются лечением климактерического синдрома, а более широки. Множество заболеваний, при которых возникает дефицит эстрогенов, могут успешно корригироваться с помощью современных препаратов ЗГТ, содержащих аналоги натуральных гормонов яичников. Для клинициста очень важно при выборе препарата ЗГТ в каждой клинической ситуации, с одной стороны, учитывать особенности патогенеза разнообразных гормонодефицитных состояний, а с другой – состав гормонального препарата.

Литература
1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей. СПб.: СОТИС, 1995.
2. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Lippincott Williams & Wilkins, 1999; p. 123–41.
3. Cметник В.П. Медицина климактерия. М., 2008.
4. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C et al. Production and actions of estrogens. N Engl J Med. Jan 31 2002; 346 (5): 340–52.
5. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Novak’s gynecology, Lippincott Williams & Wilkins, 1988; p. 928–44.
6. Lebovic DI, Gordon JD, Taylor RN. Reproductive Endocrinology and Infertility. ScrubHill Press, 2007.
7. Devroey P, Pados G. Preparation of endometrium for egg donation. Hum Reprod Update 1998; 4 (6): 856–61.
8. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reproduction 2002; 17 (9): 2287–99.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists. Osteoporosis. Practice Bulletin. N 50, January, 2004.
10. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up. Obstet Gynecol 2002; 99 (5 Pt 1): 709–19.
11. Сметник В.П., Долгова И.А. Агонисты ГнРГ и «возвратная» (аdd-back) терапия. Пробл. репрод. 1999; 6.