Создание нового лекарственного препарата.

Методы:

1. направленный метод – это разработка новых, более эффективных, менее токсичных лекарств на основе изучения связи между фармакологической активностью и

2. эмпирический метод – метод случайных находок. Например, скрининг.

Источники создания новых лек. преп.:

1. лекарственные растения (наиболее древние). Их возможности не исчерпаны по сей день – в качестве таких растений используют реликтовые растения Алтая, Дальнего Востока. На основе растений создают био – добавки к пище, основа которых лекарственные растения из народной медицины + витамины, минералы. Применяют биологически активные добавки (БАД) всего 20% населения, они довольно широко используются в геронтологии, во время сессии.

Еще выделяют активные начала из растений; их можно дозировать:

2. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и животных. Микроорганизмы продуцируют антибиотики. Продукты микробного синтеза в связи с появлением генной инженерии используются для создания любых пептидных препаратов, путем внедрения генов человека в культуру микроорганизмов – продуцентов (инсулин, интерферон, фибринолитики). Используется создание препаратов на основе моноклональных антител, которые можно создавать к любому рецептору, ферменту, веществу.

3. химический синтез: создается большинство препаратов.

a. Направленный синтез

b. Эмпирический синтез

Цель использования лекарственных препаратов:

1. диагностические – рентгеноконтрастные вещества, гистамин или кофеиновый завтрак.

2. профилактическая цель – йод, альбуцид,

3. лечебная цель:

a. этиотропная терапия – действуют на причину заболевания (антидоты, антибиотики).

b. Патогенетическая терапия. Разновидность -- заместительная

c. Симптоматическая терапия

d. Стимулирующая терапия – адаптогены

Фармакология: частная – эффекты, механизмы конкретного препарата; общая – общие вопросы (всасывание, распределение).

Фармакокинетика – изучает судьбу препарата в организме: всасывание, связывание с белками, распределение в организме, биотрансформация (метаболизм), выделение.

Фармакодинамика – изучает механизм действия препарата, его эффекты, взаимодействие между препаратами.

Лекция № 2

Фармакокинетика.

Пути выведения препарата из организма:

Энтеральные – через ЖКТ

Парентеральные – минуя ЖКТ

На путь выведения препарата существенно влияет биодоступность – отношение введенной дозы препарата к его концентрации в крови. Если лекарство не всасывается в ЖКТ, то его биодоступность низка или равна нулю. Если при введении препарата его концентрация в крови не определяется или ничтожно мала, то можно говорить о его «пресистемной элиминации».

Пути проникновения лекарственных веществ через биологические барьеры или основные виды транспорта.

При любом пути введения от места введения до органа-мишени оно преодолевает биологические барьеры: слизистая оболочка ЖКТ, кожа, ГЭБ, плацентарный барьер, эпителий молочной железы, почечный барьер. В основе их строения лежит биологическая мембрана, состоящая из фосфолипидов, полярные головки которых обращены наружу и создают заряд, а гидрофобные хвосты вовнутрь – не пропускают лекарственные средства.

1) пассивная диффузия (самостоятельное распространение) – для липофильных веществ, которые беспрепятственно переходят с одной стороны на другую, растворяясь в липидах мембраны.

Помимо липофильных веществ, облегченной диффузией могут перемещаться и лекарства (слабые кислоты: аспирин, снотворные, производные барбитуратов, сульфаниламиды, антикоагулянты + слабые основания: амидопирин и все алкалоиды – морфин, атропин, мускарин, кодеин). Большинство лекарств слабые основания или слабые кислоты.

В случае если лекарства являются слабыми кислотами или слабыми основаниями, то степень проникновения их через мембраны будет зависеть от pH среды, в которой находиться препарат:

· кишечник – 6,8 – 7,6

· слизистая оболочка полости рта – 6,2 – 7,2

· кровь – 7,4 + - 0,04

· моча – 4,6 – 8,2

Слабые кислоты будут находиться в недиссоциированном виде в желудке (в виде целой молекулы) и поэтому будут всасываться

*: аспирин всасывается в желудке, при попадании в кишечник идет диссоциация до ионов и препарат не всасывается

Слабые основания: атропин, морфий (все наоборот) в желудке будут диссоциировать и не всасываться, а в кишечнике основное место всасывание.

*: морфий вводят парентерально: вводится в кровь. Морфин – слабощелочное основание и кровь тоже, следовательно он существует в виде всасывается, но желудок как бы орган выделения и его промывать требуется многократно. pH молока кислее чем pH крови, и узнать какой антибиотик назначать беременной женщине так нельзя.

2) Конвекционный – характерен для водорастворимых лекарств с малой молекулярной массой. Лекарственные вещества фильтруются через поры. Движущая сила – градиент концентрации (без затраты энергии)

3) Облегченая диффузия – переносит лекарства через мембрану по градиенту концентрации, но с помощью белков переносчиков, взаимодействие лекарства и белка переносчика по одну сторону мембраны → перенос → … сродство.

*: глюкоза, аминокислоты через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер).

Отличительная особенность облегченной диффузии от пассивной – имеется насыщаемость, обусловленная количеством белков переносчиков.

4) Активный транспорт – перенос против градиента концентрации, осуществляется с затратой энергии, *: перенос йода из крови в щитовидную железу, в проксимальных отделах канальцев нефронов имеются транспортные системы для кислот и оснований для секреции; может происходить конкуренция между эндогенным веществом (мочевая кислота ведет к подагре) и лекарством. Это зависит от интенсивности кровообращения (хуже у детей и стариков). и клеток с образованием везикул. Особенно важен этот вид проникновения для лекарств с пептидной структурой, с М больше 1000 кДа

Связь с белками плазмы и распределение лекарств.

Лекарственное вещество, попадая в кровь, может находиться в двух формах:

свободная фракция, обеспечивающая фармакологический эффект;

· 5) Пиноцитоз – поглощение внеклеточного материала мембранам

· связанная фракция, которая связывается в основном с белками плазмы: альбумины (больше всего), глобулины, эритроциты. Связанная фракция не участвует в фармакологических реакциях и является подвижным резервом, пополняющим свободную фракцию.

Связь с белками очень важна в тех случаях, когда лекарство обладает следующими свойствами:

· имеет узкую широту терапевтического действия;

· высокая степень связывания с белками (более 75 – 80%)

Это важно в том случае, если вещество, обладающее вышеперечисленными признаками комбинируют с другим веществом, который также связывается с белками. *:сердечный гликозид – дигитоксин – связывается с белками на 97%. У этого вещества очень малая широта терапевтического действия. Плюс вводим препарат, который тоже связывается с белками, но в большей терапевтической дозе, вследствие чего будет передозировка.

Распределение лекарственных препаратов.

Распределяться могут только свободные фракции препарата.

Под концентрацией лекарственного препарата в крови понимают суммарную концентрацию свободной и связанной фракций.

На распределение лекарства влияют:

1. связь с белками;

2. интенсивность кровоснабжения органа (особенно при венозном введении), когда основную массу при введении в вену получают мозг, печень, почки, сердце.

*:Строфантин – сердечный гликозид →внутривенно→остановка сердца. Если его ввести внутрь, то он постепенно и равномерно распределится.

3. физико – химические свойства (если вещество липофильно, то распределяется сразу)

4. молекулярная масса.

Для количественной характеристики этого процесса существует несколько фармакокинетических понятий:

Объем распределения – условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного вещества, обнаруживаемого в плазме крови после однократного внутривенного введения.

Удельный объем распределения лекарства на килограмм массы – по этой цифре можно определить, где данное неизвестное вещество будет находиться.

Если удельный объем распределения меньше 0.5л/кг, то данное вещество будет локализовано преимущественно в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Если удельный объем распределения больше 1л/кг, то вещество будет распределяться в липидах, мембранах (в основном в тканях).

Если удельный объем распределения посередине (не более 1, но не менее 0.5л|кг), то во всей водной фазе.

Элиминация – прекращение действия лекарственного препарата, как в результате его биотрансформации (метаболизма), так и экскреции (выведения).

Биотрансформация – основная масса лекарств является ксенобиотиками, то есть чужеродны для организма (в отличие от эндобиотиков – ферменты, гормоны, витамины, медиаторы). Таким образом, организм должен иметь защиту от них, чтобы вывести их из организма. Биотрансформация осуществляется в основном в печени, где функционирует специфическая ферментная система: микросомальные ферменты печени, которые не являются специфическим и могут биотрансформировать все, что угодно. Лекарства могут биотрансформироваться и в плазме, в ротовой полости, почках, ЖКТ, но самое главное в печени.