Этиология и патогенез сахарного диабета типа 2

Генетические исследования указывают на наследственную природу сахарного диабета 2-го типа. Существуют следующие доказательства генетической природы сахарного диабета 2-го типа.
• Имеется семейное «накопление» заболевания. Так, риск заболеть сахарным диабетом 2-го типа для ближайших родственников больных составляет около 40%, в то время как при сахарном диабете 1-го типа не превышает 10%.
• Имеется почти 90% конкордантность в заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа у монозиготных близнецов.
• Найдены изолированные популяции, среди которых заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа чрезвычайно высока (более 50%), что указывает на значительную роль генетических влияний.

Несмотря на то, что генетический характер заболевания представляется вполне вероятным, до настоящего времени природа генетических изменений и пути наследственной передачи остаются неизвестными.

При сахарном диабете 2-го типа установлен ряд патофизиологических нарушений, которые в конечном итоге приводят к гипергликемии — среди них основными являются периферическая инсулинорезистентность, нарушенная продукция глюкозы печенью и нарушенная секреция инсулина. На ранней стадии развития заболевания толерантность к глюкозе остается нормальной, т. к. характерная для этого типа диабета инсулинорезистентность преодолевается за счет повышения секреции инсулина. Однако при нарастании инсулинорезистентности компенсация уменьшается вследствие невозможности дальнейшего увеличения продукции инсулина бета-клеткам и, что сопровождается возникновением гипергликемии после еды (углеводной нагрузки). На более поздних стадиях развития заболевания секреция инсулина снижается и гипергликемия возникает не только после еды, но и натощак.

Инсулинорезистентность может прослеживаться на пререцепторном, рецепторном и пострецепторном уровнях. Пререцепторная инсулинорезистентность может быть обусловлена нарушениями превращения проинсулина в инсулин и С-пептид и/или нарушением ранней фазы секреции инсулина. Рецепторная инсулинорезистентность, как полагают, связана с уменьшением числа рецепторов на поверхности клетки и структурными их изменениями. Пострецепторные дефекты включают изменения активности трансдукторов, участвующих в передаче инсулинового сигнала внутри клетки, принимающих участие в синтезе белка, митогенезе. синтезе гликогена и в транспорте глюкозы.

Среди пострецепторных нарушений большое значение придается генетическому полиморфизму различных трансдукторов, ответственных за передачу инсулинового сигнала внутри клетки, в частности субстратных белков IRS-1 и фермента фосфоинозитол-3-киназы, передающей сигнал и вызывающей перемещение белка — носителя глюкозы GLUT-4 к клеточной мембране. В мышечной ткани обнаружены изменения активности инсулинзависимой гликогенсинтетазы и полиморфизм гена гликогенсинтетазы (хромосома 19).

Инсулинорезистентность развивается не только в скелетных мышцах, но и в других тканях, в частности, в печени. У здоровых людей печень поддерживает определенный уровень гликемии за счет гликогенолиза и глюконеогенеза из аминокислот, лактата, глицерина, жирных кислот. Инсулин способствует образованию гликогена и подавляет глюконеогенез. При сахарном диабете 2-го типа инсулинорезистентность печеночных клеток проявляется недостаточным подавлением глюконеогенеза инсулином, вследствие чего возникает повышение уровня сахара крови натощак, а также нарушением синтеза гликогена и повышением уровня глюкозы после еды.

Нарушения секреции инсулина при сахарном диабете 2-го типа на ранних стадиях заболевания могут быть обусловлены понижением чувствительности бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы. Секреция инсулина в ответ на углеводную нагрузку при этом заболевании развивается позже и уровень инсулина не соответствует уровню гликемии, так что усвоение глюкозы уменьшено по сравнению со здоровыми людьми на 30—60%.

На более поздних стадиях сахарного диабета 2-го типа продукция инсулина прогрессивно уменьшается. Причина подобного уменьшения точно не установлена. Считается, что хроническая гипергликемия и избыточное содержание свободных жирных кислот могут оказывать повреждающее действие на бета-клетки. Таким образом, инсулинорезистентность тканей, принимающих участие в распределении и усвоении глюкозы, а также нарушения чувствительности бета-клеток к стимулирующему действию глюкозы с соответствующими нарушениями секреции инсулина приводят к развитию гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа. Персистирующая гипергликемия сама по себе способна приводить к дистрофии и гибели бета-клеток, при этом секреция эндогенного инсулина снижается, что вызывает дальнейшее ухудшение утилизации глюкозы тканями и увеличение гипергликемии. Несмотря на достаточно большое количество выявленных дефектов действия инсулина на периферии, к настоящему времени невозможно назвать, какие именно гены непосредственно связаны с развитием сахарного диабета 2-го типа; можно говорить только о полигенном характере наследования заболевания. По-видимому, существует два типа генетических дефектов, во-первых, вызывающих развитие инсулинорезистентности, а во-вторых, приводящих к пониженной секреторной активности бета-клеток или понижению их чувствительности к гипергликемии.