Нуклеотидов. Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Участие УТФ и ЦТФ в обменных процессах

Синтез пуринов и пиримидинов приводит к монофосфатам, соответственно ИМФ (IMP] и УМФ (UMP).

Из этих двух предшественников синтезируются все другие нуклеотиды. Синтез пуриновых

нуклеотидов осуществляется из инозинмонофосфата [ИМФ (IMP)]. Его основание гипоксантин превращается

в две стадии соответственно в аденин или гуанин. Образующиеся нуклеозидмонофосфаты АМФ (AMP)

и ГМФ (GMP) переходят в дифосфаты АДФ (ADP) и ГДФ (GDP) под действием нуклеозидфосфаткиназ и,

наконец, фосфорилируются нуклеозиддифосфаткиназами до трифосфатов АТФ (АТР) и ГТФ (GTP).

Нуклеозидтрифосфаты служат строительными блоками для РНК (RNA) или функционируют в качестве

коферментов. Преобразование рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды происходит на стации дифосфатов и

катализируется нуклеозиддифосфат-редуктазой. Пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов: прежде всего

исходный УМФ фосфорилируется до ди-, а затем трифосфата УТФ. УТФ превращается цитидинтрифосфат-

синтазой (CTP-синтаза) в ЦТФ. 2'-Дезоксирибоза, структурный элемент ДНК, не синтезируется в виде

свободного сахара, а образуется на стадии дифосфата при восстановлении ρибонуклеозиддифосфатов. Такое

восстановление — сложный процесс, в котором участвует несколько белков. Необходимые восстановительные

эквиваленты поставляются НАДФН (NADPH). Тем не менее, они не переносятся непосредственно от

кофермента к субстрату, а проходит прежде всего через ряд окислительно-восстановительных реакций. На

первой стадии тиоредоксинредуктаза восстанавливает с помощью связанного с ферментом

флавинадениндинуклеотида небольшой белок, тиоредоксин. При этом дисульфидный мостик в тиоредоксине

расщепляется. Образующиеся SH-группы снова восстанавливают каталитически активный дисульфидный

мостик в нуклеозиддифосфат-редуктазе («рибонуклеотид-редуктаза»). Свободные SH-группы являются

действенными донорами электронов для восстановления рибонуклеотиддифосфатов. Рибонуклеотид-редуктаза

эукариот представляет собой тетрамер, состоящий из двух R1- и R2 -субъединиц. Кроме

упомянутого дисульфидного мостика, в ферменте во время реакции образуется тирозин-радикал,

генерирующий радикал в субстрате. Последний отщепляет молекулу воды и вследствие этого переходит в

радикал-катион. При последующем восстановлении образуется остаток дезоксирибозы и регенерируется

тирозиновый радикал. Процесс регуляции рибонуклеотид-редуктазы имеет довольно сложный механизм.

Субстратная специфичность и активность фермента контролируются двумя аллостерическими центрами

связывания R1-субъединицы. АТФ и дАТФ соответственно повышают и уменьшают активность редуктазы,

связываясь с центром а. С центром б взаимодействует другой нуклеотид, изменяющий в результате связывания

субстратную специфичность фермента.