R Хвороба Брутона;

R бензол;

R проміжні продукти триптофанового обміну

R індол;

R поліциклічні вуглеводи;

R аміноазотсполуки;

R рідкі кислоти;

Їхні канцерогенні властивості доведені в експериментах (діагностують мутацію або пошкодження ділянок хромосом).

Фактори ризику розвитку лейкемії:

n Апластична анемія, МДС

n Хромосомні хвороби (хвороба Дауна, с-м Клайнфельтера, с-м Шерешевського-Тернера)

n Первинні та вторинні імунодефіцити

R Хвороба Брутона;

R С-м Луї-Бар;

R Агамаглобулінемія;

R Цитостатична та променева терапія при пухлинах;

n Генетичні фактори:

R Опис лейкемій у монозиготних близнюків;

R Випадки “родинної” лейкемії у братів, сестер і одного із батьків;

R Родини, у яких лейкемія відмічалася в декількох поколіннях.

Етіологія лейкемій

n Теорія вірусної етіології лейкемії.

Лейкемія виникає під дією специфічного вірусу, який знаходиться в організмі дитини у латентному стані і може передаватись по спадковості, поки не буде умов для реалізації патогенних його властивостей (зміна гормонального статусу, імунні порушення, радіація). Вперше вірусне походження лейкемії птахів доказане в 1909 р. Встановлена горизонтальна передача через інфіковані яйця птахів (різновидність герпетичної вірусної інфекції, яка має тропізм до Т- лімфоцитних антигенів).

Підтверджена етіологічна роль вірусу розвитку Т-клітинної лейкемії дорослих (НТLV – ретровіруси). При цьому В- лімфоцити ніколи не втягуються в процес.

Виявлені окремі ендемічні регіони циркуляції віруса (південно-західні регіони Японії).

Вважають, що вірус Т- клітинної лейкемії кішок викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД) у людини. Bross, Gilson встановили, що серед дітей, які мають контакт з домашніми тваринами, лейкемії зустрічаються у два рази частіше.

На основі численних досліджень Rauscher запропонував таку класифікацію вірусів, які викликають лейкемію у людини: V. Herpes; тип С - вірусоподібний, Mycoplasma; Citomegalo simplex; S’A-7 – Virus; RЕO- ІІІ – віруси.

Етіологія лейкемій

Генні мутації:

При гострій лейкемії хромосомні аномалії зустрічаються у 70% випадків, зокрема транслокації, як Х-хромосом (30%), Y-хромосом (60%), так і соматичних (5, 7, 9, 22), Ph хромосом.

Мутації виражаються у зміні кількості і структури хромосом.

Онкогени – клітинні гени, яких на сьогоднішній день відомо біля 30 у геномі людини; останні виконують важливі функції, пов’язані з регуляцією проліферації і диференціації різних клітин.

Активація різних видів онкогенів веде до роз’єднання процесів проліферації і диференціації. Транслокація і делеція хромосом, точкові мутації – один із механізмів такої активації. Тому онкогени розташовуються в місцях підвищеної ламкості хромосом.

Неоднозначна роль Рh-хромосоми (у дорослих вона визначається у 25-33%, у дітей – у 2-5% випадків).

Рh-хромосома – транслокація хромосомного лоскута 9 пари, який містить онкоген С-аб1, продуктом останнього є онкобілок. Це в певній мірі є пусковим механізмом проліферації клітин при ХМЛ.

Етіологія лейкемій

Радіаційна теорія.

> іонізуюча радіація в першу чергу впливає на генетичний апарат клітини:

> змінюється структура ДНК;

> виникають мутації хромосом;

> наступає активація онкогену;

> стимулюються проліферативні процеси

Пухлинна теорія.

S існування лейкемій з пухлинними розростаннями;

S поєднання лейкемії з іншими злоякісними пухлинами;

S подібність лейкемічних клітин до пухлинних;

S однотипність біохімічних процесів, метаболічних порушень при лейкеміях і пухлинах, зниження канцеролітичної властивості крові у хворих обох груп;

S експериментальне відтворення лейкемії канцерогенними речовинами.

Патогенез гострої лейкемії

Класифікація гострої лейкемії

Гостра лейкемія класифікується за морфологічними ознаками

(критерії франко-американо-британської (ФАБ) групи гематологів):

l гостра лімфоїдна лейкемія – L1, L2, L3,

l гострі нелімфоїдні варіанти лейкемії.

Нелімфоїдні варіанти лейкемії:

› МО – недиференційована лейкемія,

› М1 –малодиференційована мієлобластна,

› М2 – високодиференційована мієлобластна,

› М3 – промієлоцитарна,

› М4 – мієломонобластна, мієлолейкемія з еозинофілією,

› М5 - монобластна,

› М6 – еритромієлоз,

› М7 – мегакаріобластна мієлолейкемія.

У дітей у 80% випадків зустрічається гостра лімфобластна лейкемія, мієлолейкемія – переважно у дітей старшого віку – 17-20%.

Класифікація лейкемій

За кількістю лейкоцитів у периферійній крові:

z лейкемічні форми (> 50 х 109/л)

z сублейкемічні форми (10 - 50 х 109/л)

z лейкопенічні форми (< 10 х 109/л)

z алейкемічні форми (< 1,0 х 109/л)

Клініка гострої лейкемії

Патогномічних клінічних ознак гострої лейкемії немає. На різних стадіях клініка ГЛЛ і ГМЛ дуже подібна.

Періоди: передлейкемії, гострий, ремісії, рецидивів, термінальний.

Передлейкемія: Рідко діагностується.

• неясні підвищення температури тіла до субфебрильних цифр

• зниження апетиту

• наростаюча слабкість, в’ялість

• анемія

• гранулоцитопенія, тромбоцитопенія тільки у кістковому мозку.

• Гострий період: клінічна картина гострої лейкемії визначається процесами гіперплазії пухлинної природи (бластна трансформація кісткового мозку, збільшення лімфовузлів, органів, поява пухлинних інфільтратів), ознаками пригнічення нормального кровотворення.

• Основні клінічні синдроми: гіперпластичний, геморагічний, анемічний, інтоксикаційний.

• Бурхливий розвиток, поліморфізм клінічних синдромів.

q Інтоксикація зумовлена резорбцією метаболітів при розпаді бластних клітин, наростаючою гіпоксією тканин.

Прогресує слабкість, пітливість, зниження апетиту до анорексії. Гарячковий стан зумовлений як продуктами розпаду бластів, так і подальшим приєднанням інфекційних ускладнень в результаті прогресування вторинної імунологічної недостатності.

Інфекційні ускладнення при лейкеміях: отит, пневмонія, шкірний сепсис, остеомієліт, гінгівіт.

Найчастіше причиною гнійних ускладнень при лейкемії у дітей є умовно-патогенна флора, золотистий стафілокок. Паралельно в розвитку інфекційно-запального процесу приймають участь пневмоцисти, хламідії, цитомегаловіруси, грибки.

• Осалгії в довгих трубчатих кістках зумовлені остеопорозом, остеосклерозом, остеолізисом порожнини, системною бревіспонділією.

• Ураження хребта (бревіспонділія) часто симулює у дітей ГРЛ, ЮРА.

• Розростання лейкемічних інфільтратів з відшаруванням окістя.

• У синовіальних оболонках -крововиливи, крововиливи в суглоби.

• Патологічні переломи.

Анемічний синдром:

• АНЕМІЯ СКЛАДНОГО ГЕНЕЗУ:

ü порушення засвоєння заліза в кишечнику,

ü недостатність транспортних білкових ферментів (порушення функції печінки в результаті появи вогнищ екстрамедулярного кровотворення),

ü витіснення еритроцитарного ростка в кістковому мозку,

ü пригнічення еритропоезу в результаті гіпоксії, ацидозу, гемоліз еритроцитів.

• наростання блідості шкіри, слизових.

• трофічні зміни придатків шкіри, зокрема алопеція.

• анемія складного генезу, нормохромна,у доглянутих дітей.

• субіктеричність.

Лейкеміди - щільні утворення 1,0х1,0 см різного кольору від темно-жовтого до бурого, різної локалізації (волосиста частина голови, тулуб, кінцівки), щільні, множинні, виступають над поверхнею шкіри,величиною до сливи.

• стоматит - від катарального до виразково-некротичного (у дітей першого року життя):

ü в патогенезі стоматиту має місце лейкемічна інфільтрація судин слизової оболонки, порушення трофіки, розпад тканини з утворенням виразок.

• порушення ферментних систем органів травлення з розвитком сидеропенічної ентеропатії, дисфункції в усіх ланках природного і специфічного імунітету, розвиток вторинного імунодефіцитного стану.

• Порушення функції серцево-судинної системи:

ü тахікардія,

ü ослаблення тонів серця,

ü кардіомегалія,

ü систолічний шум, зниження скоротливої функції міокарду.

• Ураження легень:

ü специфічна інфільтрація альвеолярних перетинок, перібронхіальної і періваскулярної тканини, вісцеральної і парієтальної плевр.

ü набряк, крововиливи у просвіт альвеол і в інтерстицій,

ü дрібні інфаркти легень, які легко інфікуються.

Клініка різноманітна – від симптомів пневмонії до розвитку альвеоло-капілярного блоку, утворення каверн, ексудативного плевриту (часто геморагічного).

Клініка гострої лейкемії

• Геморагічний синдром.

• тромбоцитопенія, надалі дефіцит плазмових факторів згортання крові;

• геморагічний синдром може бути першим клінічним проявом захворювання;

• крововиливи у шкіру, слизові, сітківку ока, кровотечі з ясен, носові кровотечі, гематурія, кровотечі з шлунково-кишкового тракту;

• особливо тяжкі прояви геморагічного синдрому у дітей першого року життя.

• Гіперпластичний синдром:

• лімфоаденопатія;

• гепатолієнальний синдром;

• Лімфаденопатія – лімфатичні вузли щільні, не болючі, множинні, не спаяні з тканинами, збільшення їх відбувається поволі.

• Крім периферичних лімфовузлів збільшуються і внутрішні – заочеревенні, медіастінальні.

• Немає залежності між частотою і ступенем збільшення лімфовузлів і віком.

• Виражена гіперплазія піднебінних мигдаликів – до змикання, що викликає затруднення ковтання, дихання.

• Гіперплазія лімфатичних вузлів середостіння зумовлює синдром здавлення порожнистих вен, трахеї, крупних бронхів, стравоходу.

Гепатолієнальний синдром:

• значно виражений,

• печінка, селезінка щільні, не болючі.

• Якщо в процесі лікування має місце збільшення їх (особливо селезінки), то це є одним із критеріїв рецидиву, а також, як прояв токсичного гепатиту, розвитку портальної гіпертензії.

Атипові клінічні ознаки гострої лейкемії

– двобічна припухлість привушних або інших слинних залоз,

– збільшення нирок,

– підшкірні вузлики,

– неврологічні розлади,

– внутрішньочерепні лейкемічні ураження (при рецидиві ці симптоми можуть з’явитися і передувати змінам периферичної крові).

– Ураження центральної нервової системи відбувається по типу менінгіту, менінгоенцефаліту, енцефаліту, ураження черепно-мозкових нервів частіше ІІІ, ІV, VI, VII, ХІІ пар;

– ураження гонад.

Клініка нейролейкозу

@ менінго-енцефалітична та енцефалітична форми:

v Симптоми ураження стовбура і ядер ЧМН;

v Мозочкові симптоми;

v Над’ядерні парези мімічної мускулатури і язика;

v Тоніко - клонічні судоми;

v Геміпарези;

v Моторна афазія;

v Сонливість або безсоння, загальмованість;

v В лікворі – плеоцитоз, білково-клітинна дисоціація

Клініка нейролейкозу

@ менінгіальна форма:

v розвивається поступово;

v головний біль, нудота, блювота;

v фотофобія;

v гіпералгезія;

v оболонкові симптоми;

v підвищення внутрішньочерепного тиску (застійні диски зорового нерва)

v В лікворі – плеоцитоз, (декілька тис. бластів в 1 мкл), білково-клітинна дисоціація

Клініка нейролейкозу

@ дієнцефальна форма:

v сонливість;

v гіпертермія;

v ожиріння або кахексія;

v булемія, полідипсія, поліурія;

v рефлекторний дермографізм;

v птоз повік, атрофія зорових нервів, високе стояння очних яблук

Клініка нейролейкозу

@ менінгомієлітична форма:

v парези ніг;

v порушення ходи та функції тазових органів;

v корінцеві симптоми;

v в лікворі - білково-клітинна дисоціація;

@ синдром полірадикулоневриту:

v випадіння функції окремих черепних нервів;

v порушення чутливості в кінцівках;

v зникнення сухожилкових рефлексів;

v болючість при пальпації нервових стовбурів;

Діагностика

• Клініка

• Гемограма:

ü анемія,

ü лейкоцитоз або лейкопенія + бласти

ü лейкемічне провалля – відсутність перехідних форм лейкоцитів

ü Тромбоцитопенія

ü Збільшення ШОЕ

• Мієлограма

ü Високий мієлокаріоцитний бластоз (> 20-30%)

ü Зниження кількості клітин гранулоцитарного ряду

ü Порушення тромбоцитопоезу

• Цитохімічне та імунологічне дослідження

• Люмбальна пункція (нейролейкемія)

Критерії ремісії гострої лейкемії

Клінічні:

• покращується самопочуття;

• відсутні клінічні симптоми;

• зменшуються розміри печінки, селезінки, лімфатичних вузлів.

• немає симптомів нейролейкемії.

Параклінічні:

– периферична кров: відсутність бластів, Нb≥100г/л, кількість лейкоцитів ≥ 1,0 х 109/л, нормалізується формула;

– мієлограма: доля бластів не більше 5%, разом з лімфоцитами не більше 20%, співвідношення між еритроцитами і лейкоцитами наближене до нормальних величин. Мегакаріоцити функціонально активні;

– нормальна морфологія клітин кісткового мозку.

– Ліквор: нормалізація складу.

Критерії рецидиву гострої лейкемії

• повторюються симптоми гострого періоду або перебіг безсимптомний.

• Діагностика рецидивів:

• дослідження мієлограми

• екстрамедулярні симптоми

• нейролейкоз

Термінальний період:

– домінує пригнічення нормального кровотворення:

– гранулоцитопенія з приєднанням вторинної інфекції,

– тромбоцитопенія, яка визначає тяжкі прояви геморагічного синдрому.

Варіанти ГЛЛ:

L1 (ні Т, ні В, або О-клітинна форма) - 89% випадків.

u Сприятливіший перебіг – ремісія у 95% випадків.

u При проведенні повноцінного лікування за сучасними програмами повне одужання можливе у 60% випадків.

L2 - Т- клітинний варіант:

u збільшуються лімфовузли не тільки периферичні, а і внутрішньогрудні, заочеревенного простору, вилочкова залоза.

u Характерні екстрамедулярні вогнища.

u Швидко прогресує нейролейкемія.

u Тривалість життя приблизно 20 місяців.

L3 – В – клітинний:

u частіще у дітей раннього віку (перший рік життя)

u швидко розвиваються усі клінічні синдроми.

u Ремісії майже немає.

u Рефрактерний до лікування.

u Тривалість життя - 6-12 місяців.

Нелімфоїдні форми лейкемії:

– швидке прогресування процесу;

– виражений геморагічний синдром;

– виражена тромбоцитопенія;

– анемія;

– виразково-некротичні зміни слизових і шкіри;

– ураження печінки, селезінки,

– екстрамедулярні вогнища кровотворення часто зумовлюють гостру печінкову недостатність,

– швидко розвивається агранулоцитоз,

– цитостатична хвороба і приєднання септичних ускладнень є причиною смерті.

– Лімфатичні вузли незначно гіперплазовані.

– Алейкемічні форми зустрічаються дуже рідко;

– у більшості хворих бласти складають до 50-60% у гемограмі і до 90% у мієлограмі;

– рефрактерність для лікування.

Гостра недиференційована лейкемія (ГНЛ- М0)

u зустрічається дуже рідко (2-3% серед лейкемій);

u Пухлинні клітини не диференціюються у більш зрілі клітини, володіють великим поліморфізмом, цитохімічно не завжди типуються;

u швидко прогресує;

u стан хворих дуже тяжкий за рахунок септичних ускладнень, тяжкої анемії, інтоксикації, геморагічного синдрому.

u Кількість лейкоцитів у периферичної крові часто на сублейкемічному рівні, бласти у гемо- і мієлограмі до 80%.

u Цитохімія: реакції на

– глікоген

– ліпіди

– пероксидаза

– неспецифічна естераза від’ємні

– фосфоліпіди

Резистентність до терапії

u Може бути ремісія 3-4 міс., але хворі більше 10 місяців не живуть.