Патофизиология нуклеинового метаболизма

Нуклеиновые кислоты – информационные биополимеры, кодирующие индивидуальный набор генетических программ. Со структурно-энергетических позиций, нуклеиновые кислоты рассматриваются как химические вещества, то есть участники метаболизма. С формальной точки зрения, практически любые болезни, вызванные мутациями, надо считать нарушениями обмена нуклеиновых кислот. Но традиционно под нарушениями нуклеинового метаболизма понимают расстройства синтеза и распада пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Среди пуриновых нарушений самыми распространенными и практически значимыми являются гиперурикемии, поражающая 2-18 % населения в разных популяциях, а также результат крайне выраженного гиперурикемического синдрома – подагра, имеющая частоту в разных регионах мира 0,13-10 %. Подагра поражает каждого двадцатого пациента с болезнями суставов и лежит в основе 5-8 % всех случаев мочекаменной болезни.

Некоторые нарушения обмена пиримидиновых нуклеотидов не менее распространены, например, р-аминоизобутиратурия наблюдается у 10 % европеоидов и практически у каждого представителя монголоидной расы. К счастью, эта мутация по своим последствиям нейтральна.

Пути обмена пуринов. Нуклеиновые кислоты организма наполовину состоят из пуриновых нуклеотидов, каждый из которых, помимо пентозы и фосфорной кислоты, содержит пуриновое азотистое основание. Пуриновые основания – производные пурина. Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение, образуемое из двух колец – имидазола и пиримидина. Последний также представляет собой ароматический гетероцикл в виде шестичленного азот-углеродного кольца с тремя двойными связями. Имидазол, в свою очередь, пятичленное азот-углеродное кольцо. В составе нуклеотидов встречается два главных пуриновых основания – аденин и гуанин. Изредка в нуклеиновых кислотах обнаруживаются метилированные пурины – 2-метиладенин и 1-метилгуанин. По некоторым данным, усиленное метилирование генов препятствует их активной экспрессии.

При распаде ДНК и РНК образуются мононуклеотиды, которые могут реутилизироваться для их нового синтеза. Дальнейший ферментативный гидролиз мононуклеотидов даёт свободные азотистые основания. Разные животные доводят распад пуринов до различных конечных стадий. У беспозвоночных – это аммиак, у пластинчатожаберных моллюсков и рыб – мочевина и, реже, аллантоиновая кислота, у человека, приматов, птиц, ящериц и змей конечным продуктом пуринового обмена служит мочевая кислота.

Человек выводит около 1,5 г мочевой кислоты в день, причем не менее 60 % происходит из эндогенных пуринов, остальное – из пуринов пищи. У 95 % мужского населения концентрация мочевой кислоты в плазме лежит между 2,2 и 7,5 мг/дл (179-478 мкмоль/л, СИ), у женщин до менопаузы эстрогены обеспечивают более эффективную экскрецию уратов, поэтому статистическая норма содержания мочевой кислоты у них ниже и находится между 2,1 и 6,6 мг/дл. У детей обоего пола уровень мочевой кислоты существенно ниже (около 3-4 мг/дл), кроме первой недели жизни, когда младенец подвержен действию транзиторной физиологической гиперурикемии новорожденных. У подростков среднее содержание уратов растет (до 5,1 у юношей и 4,1 мг/дл – у девушек, соответственно).

Нормальная судьба мочевой кислоты в организме характеризуется следующими данными. Хотя пурины синтезируются и деградируют в каждой клетке, мочевая кислота может быть образована только под действием фермента ксантиноксидазы. У человека этот энзим имеется лишь в печени и энтероцитах, где и идет переработка ксантина в мочевую кислоту. Мочевая кислота – слабокислый продукт, поэтому она, секретируясь в кровь, образует соли – ураты со щелочными катионами (на 98 % – с натрием), которые связываются α₁- и α₂-глобулинами плазмы только на 5 %, и выводятся на 2/3 почками, а на 1/3 – через тонкий кишечник. В кишечнике бактерии разрушают кислоту последовательно с помощью ферментов уриказы, аллантоиназы, аллантоиказы и, наконец, уреазы – до аммиака и глиоксалевой кислоты. При гиперурикемии и нарушениях почечной экскреции уратов этот путь выведения конечных продуктов пуринового и азотистого метаболизма усиливается. Считается, что усиленное кишечное выведение и бактериальное превращение мочевой кислоты и мочевины имеют отношение к возникновению язвенных поражений ЖКТ при уремии. Верхняя граница нормального содержания уратов в плазме у мужчин находится примерно на уровне насыщения. Однако ураты в крови не кристаллизуются даже при превышении этого порога в 8-10 раз, оставаясь в состоянии супернасыщенного раствора благодаря действию пока не идентифицированных солюбилизаторов. Подобные растворы при действии каких-то факторов, меняющих их свойства, могут легко давать кристаллизацию. Вместе с тем, в тканях и моче ураты кристаллизуются и при меньших концентрациях. Большое значение имеет изомерная форма урата натрия, так как его лактимы растворяются труднее лактамов. По всеобщему признанию, наибольшее сродство к уратам испытывает интерстиций почек и хрящевая ткань.

В экскреции уратов почками участвуют все три основные парциальные функции. После фильтрации 98 % уратов реабсорбируется, половина этого количества пoвторно секретируется в первичную мочу и 40-44 % секретированных уратов реабсорбируется вновь. Таким образом, 8-12 % первоначально отфильтрованного количества уратов выводится с дефинитивной мочой. В моче кристаллизации уратов способствует кислый рН. При рН 5,0 ед. в моче может раствориться 6-15 мг/дл уратов без кристаллизации, подщелачивание мочи с кристаллами уратов вызывает их исчезновение, что используется как экспресс-тест, но уже при рН 7,0 ед. насыщение мочи требует более чем 158 мг/дл уратов. Именно поэтому все виды ацидоза, в том числе кетоацидоз и лактоацидоз (например, наступающий при алкоголизации, декомпенсации сахарного диабета, а также сопровождающий физическое утомление), способствуют обострениям подагры. Ураты легче выпадают в осадок при температурах ниже 37° С. При 32° С (температура коленного сустава) растворимость уратов уменьшается на треть, при 29° С (температура голеностопа) – наполовину. Наиболее «холодным» суставом организма является первый предплюснофаланговый сустав стопы. Не случайно, именно он поражается у 80 % больных подагрой, обострениям которой способствует, в частности, и переохлаждение. Описаны также подагрические шишки в хрящах других подверженных переохлаждению органов, например, ушных раковин.

Патология обмена пуринов. Подагра. Главный клинический синдром, вызванный расстройством пуринового обмена – это подагра. Под подагрой понимают гетерогенную группу нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита (как правило, моносуставного характера), отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях (подагрические шишки – tophi urici), уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью. Подагра (среднемировая частота 1,3-3,7 %) – результат крайне выраженного синдрома гиперурикемии (среднемировая частота 2-18 %), то есть повышенного накопления в крови мочевой кислоты. Гиперурикемическим считается уровень выше 420 мкмоль/л или 7 мг/дл мочевой кислоты в крови.

Подагра известна с античных времен. Само ее название восходит к сочетанию греческих слов «нога» и «жестокий». Исследования по моделированию подагры установили, что подагрический синовиит развивается у подопытных животных при условии взаимодействия лейкоцитов и любых кристаллов, подобных уратам натрия по физико-химическим свойствам (обладающих полианионной поверхностью). Впоследствии было описано заболевание человека, вызванное отложением пирофосфата кальция и артритом – псевдоподагра, или хондрокальциноз. При хондрокальцинозе, как правило, не поражается излюбленный подагрой первый предплюсно-фаланговый сустав, а артрит носит полисуставной, самоограничивающийся характер. Однако само взаимодействие лейкоцитов и медиаторов сторожевой полисистемы с кристаллами служит причиной воспаления в обоих случаях.

Подагра – полигенное заболевание с пороговым эффектом, определяемым факторами, влияющими на суточный кругооборот пуринов – диетой, приемом алкоголя, физической активностью, локальными геохимическими особенностями. По крайней мере, два из нескольких аллелей, предрасполагающих к гиперурикемии, находятся в Х-хромосоме (гены гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, ГФРТ – номер 8, а также фосфорибозилпирофосфат-синтетазы, ФРПФ – номер I. Кроме того, эстрогены оказывают антиурикемическое действие. Поэтому 95 % больных подагрой – мужчины. Подагра – заболевание лиц среднего и пожилого возраста, хотя при наличии моногенных дефектов пуринового обмена она может формироваться ускоренно и поражать молодых. В Европе частота подагры исторически понижалась в периоды войн и бедствий, возрастая в благополучные эпохи повышения жизненного уровня. В Японии частота подагры неуклонно нарастает в послевоенные годы по мере приближения населения к европейской диете.

Продукция мочевой кислоты в организме повышается при активации молибденозависимого фермента ФРПФ-синтетазы. Интересно, что регионы с молибденовыми аномалиями имеют сравнительно высокую частоту гиперурикемии. В СНГ наивысшая частота подагры отмечалась в Армении как раз в тех регионах, где повышено геохимическое содержание молибдена. В США этим же отличаются некоторые районы Дальнего Запада. Заболеваемость подагрой выше у лиц с нервно-артритическим диатезом, проявления которого сами основаны на действии гиперурикемии. Подагра и гиперурикемия чаще встречаются у лиц с высоким социальным и образовательным статусом и в течение нескольких столетий считались «недугом аристократов». Разумеется, дело здесь не только в различиях диеты, которая у обеспеченных слоев населения содержит больше пуринов. Большое значение имеет влияние самой мочевой кислоты на уровень умственной активности и интеллектуальную работоспособность индивидов. Так как мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами, то гиперурикемия оказывает определённый допинг-эффект на умственную деятельность. На обширном статистическом эпидемиологическом материале и в прямых исследованиях по измерению коэффициента интеллекта и уровня мочевой кислоты показано, что между гиперурикемией и повышенной умственной активностью имеется явная связь.

В 80 % случаев подагра развивается как первичное заболевание, связанное либо с аддитивно-полигенными нарушениями, либо реже – с моногенными ферментативными дефектами. У остальных пациентов подагрический синдром вторичен по отношению к различным заболеваниям, повышающим продукцию и понижающим экскрецию уратов. С некоторыми расстройствами первичная и вторичная подагра анамнестически ассоциируется наиболее часто. Связи между ней и сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ГЛП, ожирением, стеатозом печени эпидемиологически столь сильны, а патогенетически – столь многофакторны, что некоторые авторы считают все эти нарушения проявлениями единого конституционально обусловленного синдрома – так азываемого метаболического Х-синдрома, или, по современным данным, системного дефекта натрий-водородных трансмембранных противопереносчиков.

Этиология. Причины подагры фактически совпадают с этиологией гиперурикемии. Последняя полиэтиологична и в основном вызывается тремя группами причин:

· повышенным образованием мочевой кислоты,

· пониженным выведением мочевой кислоты и уратов,

· комбинацией первого и второго механизмов.

Разграничение между разными вариантами гиперурикемии не всегда возможно. Если пациент с гиперурикемией отвечает на беспуриновую диету выраженным (до 3,6 мг/дл и менее) снижением уровня мочевой кислоты, то гиперурикемия, скорее всего, была вызвана гиперпродукцией этого метаболита, а если нет – более вероятен вариант с понижением экскреции уратов.

Повышенная продукция мочевой кислоты бывает результатом действия различных механизмов. Важной причиной моногенной наследственной формы первичной подагры служит дефицит фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы. Этот энзим в норме реутилизирует избыток фосфорибозилпирофосфата, вновь превращая его в нуклеозиды гуанозинмонофосфат (ГМФ) и инозинмонофосфат (ИМФ), и не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой кислотой. При дефиците ГФРТ происходит резкое усиление продукции эндогенных пуринов.

Полная и частичная формы сцепленного с Х-хромосомой дефицита ГФРТ известны, соответственно, как синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера. Поражаются практически исключительно мальчики. Повышенная активность ФРПФ-синтетазы, которая вызвана мутацией её аллостерического участка, делающей затруднительным регуляторное ингибирование энзима, ведет к ускоренному синтезу ФРПФ. Данный фермент также кодируется в Х-хромосоме. Избыток ФРПФ приводит к субстратной активации амидо-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ). АФРТ – ключевой регулируемый фермент основного пути биосинтеза пуринов. Ее активация сопровождается резким усилением продукции эндогенных пуринов. Уже в юношеском возрасте у носителей данной аномалии развиваются подагра и уролитиаз.

Ускоренный или высокий в абсолютном отношении уровень распада пуриновых нуклеотидов также способен привести к гиперурикемии. Ускоренной гибелью клеток и распадом нуклеиновых кислот сопровождаются процессы массированного апоптоза и некробиоза, особенно в полиплоидных клетках. Это наблюдается при адаптации плода к внеутробной жизни (быстрое изменение количества клеток в крови ведет к транзиторной гиперурикемии и уратурии). К подобным результатам может привести лечение цитостатиками больных раком, в частности лейкозами, которые по данной причине нередко комбинируют с блокаторами образования мочевой кислоты. Ускоренная гибель клеток вызывает гиперурикемию при истинных полицитемиях, гемобластозах, псориазе, рабдомиолизе, болезни Педжета, гемолитических процессах. При образовании мочевой кислоты ксантиноксидаза формирует также супероксидные анионы. Поэтому распад нуклеиновых кислот во всех случаях приводит к нарастанию потенциала активных кислородных радикалов, обусловливающих дальнейшее повреждение клеток.

Ускоренный распад АТФ и других нуклеотидных макроэргов происходит при гликогенозах I, III, V и VII типов, судорогах, гипоксических состояниях (в том числе, вдыхании табачного дыма), интенсивных физических упражнениях, гипертиреозе. Например, дефицит глюкоза-6-фосфатазы или болезнь фон Гирке (гликогеноз I типа) приводит к нарушению освобождения глюкозы в эндоплазматическом ретикулуме печени из глюкоза-6-фосфата и дефициту АТФ. Все эти состояния обостряют подагру и усугубляют гиперурикемию. Продукция пуринов увеличена при ожирении. Уровни триглицеридов и мочевой кислоты в плазме проявляют сильную положительную корреляцию. Метаболическая связь между ними объясняется тем, что, как синтез жиров, так и продукция ФРПФ требуют НАДФН и зависят от интенсивности функционирования пентозного шунта. По новым данным, при ожирении предполагается дефект в работе водород-натриевых транспортных систем, снижающий их эффективность и приводящий к перерасходу макроэргов и продукции дополнительных пуринов. В последнее время выяснена защитная роль апопротеина В и содержащих его ЛПНП и ЛПОНП при подагре. Адсорбируясь на поверхности кристаллов уратов, апо-В препятствует активации этими кристаллами лейкоцитов и медиаторных систем воспаления. Не исключено, что именно таким образом ГЛП при гиперурикемии может иметь компенсаторное значение.

При подагре нарушена не только продукция, но и экскреция уратов. Сниженная экскреция уратов присутствует более чем в 98 % случаев гиперурикемии и бывает вызвана различными причинами. Как первичная, так и вторичная гиперурикемия нередко связана с понижением фильтрации мочевой кислоты (почечная недостаточность, уремия). Гиперурикемия ответственна за ряд симптомов уремии, например, артрит. Довольно характерно сочетание подагры и поликистоза почек. Нефропатия беременных сочетается с гиперурикемией. В некоторых случаях, по-видимому, гиперурикемия первична по отношению к ХПН.

Сниженная секреция мочевой кислоты отмечается при всех видах ацидоза, включая салицилатный, кетоновый, лактатный и алкогольиндуцированный, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики. Секреция уратов и других веществ нарушена при отравлении свинцом и бериллием, циклоспориновой нефропатии, гипотиреозе и др.

Усиленная дистальная реабсорбция тоже может обусловить задержку уратов. Считается, что именно поэтому гиперурикемия сопровождает внеклеточную дегидратацию, несахарный диабет, терапию салуретиками. Существуют синергические взаимоотношения между реабсорбрией кальция и уратов. По крайней мере, и тот, и другой процессы существенно усилены при гиперпаратиреозе и саркоидозе, когда имеется эндогенный гипервитаминоз D.

При гиперурикемии могут параллельно действовать и повышение образования мочевой кислоты, и снижение её экскреции. Фактически комплексным гиперурикемическим действием на продукцию и выведение мочевой кислоты обладает и алкоголизация. Алкоголь, принимаемый с пищей, не только сам зачастую несет дополнительные пурины (особенно темное пиво и красное вино), но и ограничивает экскрецию уратов с мочой, а также подкисляет мочу, способствуя ретенции пищевых пуринов и кристаллизации мочевых и тканевых уратов. Характерным сочетанием пониженного выведения уратов и их повышенной продукции отличаются шок и шокоподобные состояния, особенно травматического происхождения. Одновременно действуют цитолиз, нуклеолиз, усиленный в условиях гипоксии распад АТФ, и ОПН.

Патогенез. Патогенез подагры включает механизмы накопления уратов в хрящевой ткани и почках, а также механизмы провоцируемого ими воспаления. Подагра в типичных случаях дебютирует после 40 лет и проходит 4 стадии.

I. Латентная гиперурикемическая стадия протекает без клинических симптомов и проявляется лишь выявляемой лабораторным анализом гиперурикемией. Многие гиперурикемики не успевают развить клинически выраженную подагру.

II. Дебютная стадия представляет собой острый моноартрит, который самоограниивается и проходит даже без лечения за 10-14 дней. Моноартрит начинается внезапно на фоне предшествующей гиперурикемии и повышенного содержания уратов в синовиальной жидкости. Поражается почти всегда один сустав (y женщин бывают формы с полисуставным началом). Наиболее характерно вовлечение предплюсно-фалангового сустава большого пальца стопы, который находится в относительно «холодной» периферической зоне и испытывает максимальную удельную нагрузку при ходьбе. Подагрический моноартрит характеризуется острейшими признаками воспаления – отеком, краснотой, ограничением функции, повышением местной температуры, а часто – и общей лихорадкой.

Приступы могут провоцироваться перееданием, алкоголем, лекарствами, стрессом, переохлаждением, физической нагрузкой, дегидратацией, травмами. Главным механизмом острого артрита служит реакция сторожевой полисистемы плазмы и полиморфонуклеарных лейкоцитов, в первую очередь, нейтрофильных, на полианионные кристаллы уратов. Ураты активируют классический и альтернативный пути активации комплемента, фактор Хагемана, а через них – и всю контактную систему полипептидных медиаторов, включая кинины, свёртывание, фибринолиз. Хемоаттрактанты С_5а и С_а привлекают полиморфонуклеары. Взаимодействие уратовых кристаллов, особенно покрытых иммуноглобулинами G и М, с полиморфонуклеарами и фагоцитами, вообще, приводит к освобождению и активации ряда воспалительных медиаторов, в первую очередь, нейтрофильного лейкотриена В₄. Гибель нейтрофилов при фагоцитозе кристаллов ведет к освобождению активных кислородных радикалов, а также особого кристаллозависимого хемотаксического фактора (11,5 кD), дефензинов и огромного количества лизосомальных гидролаз. Кристаллозависимый хемоаттрактант лейкоцитов, возможно, один из главнейших участников этого «пожара», поскольку доказано, что успешно применяемый для лечения подагры блокатор цитоскелета – колхицин специфически устраняет именно высвобождение этого хемотаксического фактора. Макрофаги, фагоцитируя ураты и клеточный дебрис, активируются и выделяют цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин (ФНО-альфа), а также простагландины. Это усиливает воспаление и приводит к выделению синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию. Самоограничение симптомов артрита зависит от выработки противовоспалительных медиаторов, главным образом, макрофагального и синовиоцитарного происхождения. Большое значение может иметь обволакивание поверхности кристаллов уратов апопротеином В, который проникает в воспаленную синовию из плазмы в составе липопротеидов в результате повышения сосудистой проницаемости. Имеются наблюдения, свидетельствующие, что мембраны, обогащенные холестерином и андрогенами, менее устойчивы к повреждающему действию уратов, а эстрогены, наоборот, сообщают мембранам при контакте с этими кристаллами дополнительную резистентность. Это коррелирует с наблюдениями о связи подагры и ГЛП и о преимущественном поражении подагрой мужчин.

Межприступный период подагры характеризуется отсутствием симптомов острого артрита. Несмотря на это, сохраняется гиперурикемия, происходит отложение уратов в тканях, прогрессирует нефропатия, и бывают повторные атаки артрита, которые вовлекают тот же и новые суставы.

III. Стадия хронического продуктивного артрита. В этом периоде с течением времени (как правило, по прошествии 8-10 лет от первого приступа) в пораженных суставах и вокруг них образуются в результате гранулёматозного воспаления подагрические шишки – tophi urici, что деформирует суставы.

Интересно, что гранулематоз при подагре, по-видимому, может включать и аутоаллергические механизмы гиперчувствительности замедленного типа. Установлено, что хроническая гиперурикемия провоцирует аутоиммунный инсулит, а мочевая кислота служит иммунозависимым диабетогенным фактором.

IV. Исход воспаления. Он связан с формированием фиброза синовии, эрозией суставного хряща анкилозами.

При подагре накопление мочевой кислоты и уратов ведет вследствие кристаллизации к образованию камней в почках. Уратурия может отмечаться с первого периода болезни, но выраженный уронефролитиаз и уратная нефропатия свойственны лишь поздней тяжелой подагре. Уролитиазу способствуют кислая реакция мочи и инфекция. Более 20 % больных подагрой имеют камни в почках, при гиперурикемии выше 12 мг/дл этот показатель увеличен до 50 %. Характерно, что сами камни состоят, главным образом, из мочевой кислоты в чистом виде или в комплексе с оксалатом кальция (84 %). Урат натрия не участвует в камнеобразовании. Мочевая кислота вступает в перекристаллизацию совместно с оксалатами. Кроме того, последние формируются из глицина, который участвует и в пуринообразовании. Пуриновая нагрузка провоцирует оксалурию. По этим причинам подагрикам не рекомендуются продукты, вызывающие оксалурию (какао, шоколад, свёкла, ревень, петрушка и иная зелень). Клюквенный морс, содержащий бензоат натрия, способен изменить метаболизм глицина, уменьшить оксалурию и кристаллизацию оксалатов и мочевой кислоты, так как метаболизм глицина направляется бензоатом в сторону гиппуровой кислоты. Сами кристаллы мочевой кислоты и оксалатов могут закупоривать канальцы. Взаимодействие уратов с медиаторами воспаления и лейкоцитами в почке, как и в суставе, ведет к воспалению. Как и в суставах, в почке могут возникать гранулематозные поражения и даже подагрические шишки. Присоединение инфекционного компонента способствует развитию хронического пиелонефрита. Исходом является нефросклероз и хроническая почечная недостаточность, причем по мере ее формирования уровень гиперурикемии растет, и артрит отягощается. Без лечения 25-30 % больных подагрой умирают от уремии.

Другие нарушения пуринового обмена. Гипоурикемия поражает не менее 0,2 % людей. При этом уровень мочевой кислоты в сыворотке аномально низок – до 2 мг/дл. Данное метаболическое отклонение, само по себе, чаще течет бессимптомно. Не отмечено и каких-либо существенных особенностей интеллектуальной сферы у гипоурикемических индивидов, что находится в противоречии с представлениями о «допинговом» эффекте мочевой кислоты на умственную активность. Повышенная экскреция уратов с мочой может быть следствием первичного изолированного дефекта ее реабсорбции или проявляться в структуре более обширных нарушений (синдром Фанкони, цистиноз, отравление тяжелыми металлами). Гипоурикемия также бывает следствием несбалансированного парентерального питания с перегрузкой глицином.

Клинически важнейшим из нарушений пиримидинового обмена считают наследственную оротацидурию. При данном заболевании нарушен синтез уридина de novo, что превращает этот нормальный метаболит для таких пациентов в незаменимый компонент диеты. Это дефект оротатфосфорибозилтрансферазы (ОФРТ 1) и оротидин-5-фосфат-декарбоксилазы (О-5-ФДК 2). Оба фермента – части белкового комплекса, кодируемого в длинном плече хромосомы III, и имеют общий пептид. У детей с данным аутосомно-рецессивным расстройством замедляется рост и возникает тяжелая мегалобластическая анемия, резистентная к витаминотерапии. Имеется лейкопения со сдвигом ядерной формулы нейтрофилов вправо. Отмечается иммунодефицит с поражением в основном Т-клеточных функций. Избыток оротовой кислоты выводится мочой вследствие малой растворимости этого метаболита, формирует кристаллурию, причем конкременты могут закупорить даже мочеточники или уретру.

Лечение подагры аллопуринолом приводит к симптоматической тацидурии, так как его метаболиты ингибируют О-5-ФДК.