Література. 1.Меншікова В.В. Лабораторні методи дослідження в клініці: Довідник

1.Меншікова В.В. Лабораторні методи дослідження в клініці: Довідник. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

2.Платонова Т.М., Чернишенко Т.М., Гірніцька О.В. та ін. Комплексна лабораторна діагностика Порушення системи гемостазу при дісемінованому внутрішньосудінному зсіданнікрові //Лаб. діагностика. - 2000. - № 3. - С. 3-11.

3.Шевчук С.В., Пентюк О.О. Гіпергомоцістеїнемія у хвороби на системний червоний вовчак Як фактор ризиків розвитку дисфункції ендотелію, атеросклеротичних ураження Судін та Порушення функціональної здатності міокарда //Укр.кардіол. журн. - 2008. - № 2. - С. 36-39.

4.Alarcon G.S., Bastian H.M., Beasley T.M. et al. LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA): contributions of admixture and socioeconomic status to renal involvement //Lupus. - 2006. - Vol. 15 № 1. - P. 26-31.

5.Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez ME, Villa AR et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 5000 consecutive patiens //Medicine. - 1989. - Vol. 21. - P. 275-286.

6.Bruce I.N., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Risk factors for coronary heart disease in women with systemic lupus erythematosus: the Toronto Risk Factor Study //Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48 № 11. - P. 3159-3167.

7.Carmena R., Duriez P., Fruchart J.C. Atherogenic lipoprotein particles in atherosclerosis //Circulation. - 2004. - Vol. 15 (Suppl. 1). - P. 2-7.

8.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis //Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.

9.Chung C.P., Avalos I., Oeser A. et al. High prevalence of the metabolic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease characteristics and cardiovascular risk factors //Ann. Rheum. Dis. - 2007. Vol. 66 № 2. - P. 208-214.

10.Chung C.P., Oeser A., ​​Avalos I. et al. Cardiovascular risk scores and the presence of subclinical coronary artery atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus //Lupus. - 2006. - Vol. 15 № 9. - P. 562-569.

11.Dai Y.X., Zhang S.Y., Du Z.Y. The clinical characteristics of systemic lupus erythematosus associated with coronary artery disease //Zhonghua. Nei. Ke Za Zhi. - 2007. - Vol. 46 № 7. - P. 541-543.

12.De Laet C., Wautrecht J.C., Brasseur D. Plasma homocysteine ​​concentration in a Belgian schoolage population //Amer. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 69 № 5. - P. 968-972.

13.Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase //Nat Genet. - 1995. - Vol. 10. - P. 111-113.

14.Greenlund K.J., Srinivasan S.R., Xu J.H. et al. Plasma homocysteine ​​distribution and its association with parental history of coronary artery disease in black and white children: the Bogalusa Heart Study //Circulation. - 1999. - Vol. 27 № 16. - P. 2144-2149.

15.Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis //Brit. Med. J. - 2003. - Vol. 326. - P. 1423-1427.

16.Maksimowicz-McKinnon K., Magder L.S., Petri M. Predictors of carotid atherosclerosis in systemic lupus erythematosus //J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33 № 12. - P. 2458-2463.

17. Martinez-Berriotxoa A., Ruiz-Irastorza G., Egurbide MV et al. Homocysteine, antiphospholipid antibodies and risk of thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus //Lupus. - 2004. - Vol. 13 № 12. - P. 927-933.

18.Romero-Diaz J., Barragan-Campos H., Romero C. et al. Atherosclerotic vascular disease in systemic lupus erythematosus (SLE). Yearly progression of the carotid intima-media thickness in the inception cohort. ACR /ARHP Annual Scientific Meeting October 24-28 2003; 896 (abst).

19.Szymczak E., Chelchowska M., Radomyska B., Laskowska-Klita T. Homocysteine ​​and some lipid parameters in hypercholesterolemic children //Med. Wieku. Rozwoj. - 2001. - Vol. 2. - P. 158-164.

20.Vlachoyinnopoulos PC, Kanellopoulos PG, Ioannidis JPA et al. Atherosclerosis in premenopausal women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: a controlled study //Rheumatology. - 2003. - Vol. 42. - P. 645-651.

21.Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% //Brit. Med. J. - 2003. - Vol. 326. - P. 1419.

С.В. Шевчук.

· Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова;

· Український державний НДІ реабілітації інвалідів МОЗ України, м. Вінниця.

БАЛАНС ВЕГЕТАТИВНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК, ДІАГНОСТОВАНИЙ ДОСЛІДЖЕННЯМ ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ (ОГЛЯД СУЧАСНОЇ ЛІТЕРАТУРИ ТА ОПИС КЛІНІЧНОГО ВИПАДКУ)

Абрагамович О.О.¹, Абрагамович У.О.¹, Синенький О.В.², Гута С.І.¹

· ¹Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Львів

· ²Львівська обласна клінічна лікарня

Резюме. У статті наведено огляд сучасної літератури щодо балансу вегетативної нервової системи у хворих на системний червоний вовчак, діагностованого дослідженням варіабельності серцевого ритму. Наведено опис клінічного випадку порушення стану вегетативної нервової системи у пацієнтки із цим захворюванням.

Системний червоний вовчак (СЧВ) — це захворювання сполучної тканини невідомої етіології, яке у 3−5 разів частіше стає причиною смерті хворих, ніж у загальній популяції [14, 16].

У патогенезі СЧВ головну роль відіграють порушення імунних механізмів [4, 25], які спричиняють гіперпродукцію широкого спектра автоантитіл [27], до різних компонентів ядра та імунних комплексів, що зумовлюють імунозапальне ушкодження тканин та порушення функцій внутрішніх органів [32, 56]. Одним із чинників, що підтримують імунну запальну інфільтрацію, є структурні ураження судин органів [21]. Ендотелій є рецепторним полем зв’язування імуноглобулінів, що циркулюють у крові, комплементу і виконує роль мішені для цитотоксичних антитіл і Т-лімфоцитів.

Для хворих на СЧВ характерні артрит і артралгія, лихоманка, швидка втомлюваність, висипання, фотосенсибілізація, серозит, гематологічні порушення, полівісцерит (кардит, пульмоніт, нефрит, гепато- та спленомегалія, а також ураження нервової системи (НС) [3, 4, 20, 40].

Вегетативну ж ланку НС у хворих на СЧВ описано недостатньо [17, 31, 36, 41, 48, 52], повідом­лення про поширеність вегетативних синдромів супереч­ливі [37, 42] — від 0,0% до ≈90,0%, а патогенез до сьогодні недостатньо зрозумілий [23, 24, 46, 49, 51].

З приводу патогенетичних механізмів ураження вегетативної НС у різний час висловлювалися різні гіпотези [57], зокрема, що її дисбаланс виникає внаслідок васкуліту судин нервів або вторинного амілоїдозу.

Описана роль імунологічних чинників [1, 42, 44], зокрема циркулюючих антитіл до структур НС [26, 34].

Так, італійськими вченими [45] у 1997 р. було обстежено 34 пацієнтки (17 із СЧВ, 17 — із ревматоїдним артритом — РА). В обох групах пацієнтів, а також у контрольній групі (25 здорових жінок), вивчали стан вегетативної НС та наявність комплемент­фіксованих автоантитіл до симпатичних та парасимпатичних нервових структур (а саме верхнього симпатичного ганглія та блукального нерва). У жодної із пацієнток на час обстеження не було симптомів вегетативної дисфункції, проте після аналізу отриманих результатів виявлено асимптомну вегетативну дисфункцію у 5 пацієнтів (15,0%, з них 4 — із СЧВ та 1 — із РА). Автоантитіла до структур автономної НС виявлено у 6 (18,0%) осіб: у 2 із СЧВ та у 2 — із РА антитіла до шийних гангліїв, у 1 із РА — антитіла до блукального нерва та у 1 із СЧВ — антитіла до обох структур. У 3 (50,0%) із 6 пацієнтів з одним чи двома видами антитіл до структур автономної НС встановлено дисфункцію автономної регуляції, що статистично достовірно (р<0,05). Таким чином, авторами виявлено зв’язок між наявністю комплементфіксованих автоантитіл до симпатичних гангліїв і блукального нерва та асимптомною вегетативною дисфункцією у пацієнтів із СЧВ та РА. Після виявлення комплементфіксованих антитіл висловлено припущення про те, що активація комплементу, можливо, є медіатором ушкодження нервової тканини.

Автоантитіла до нервових структур реагують із вуглеводневими детермінантами мієлінасоційованих глікопротеїнів, гліколіпідів, гангліозидів, фосфоліпідів та білків цитоплазми нейронів. Однак залишається нез’ясованим питання, чи є антитіла до автономної НС причиною, чи виникають вторинно, внаслідок ушкодження нервів іншими механізмами [45].

Італійські вчені [43] у 1992 р. досліджували зв’язок між наявністю антитіл до кардіоліпіну та периферичною автономною нейропатією у 27 жінок із СЧВ. Встановлено, що у 40,7% з них були ознаки периферичних вегетативних порушень, в той час, як підвищення рівнів антитіл до кардіоліпінів у сироватці крові виявлено у значної кількості (77,7%) хворих. Отже, залежності між наявністю антикардіо­ліпінових антитіл (IgG- та IgM-класів) та автономною нейропатією немає.

На користь ролі імунних механізмів у патогенезі автономної дисфункції свідчить покращання стану пацієнта з гострою автономною нейропатією на ґрунті СЧВ після лікування імуносупресивними препаратами [35].

Іншими дослідниками [33] виявлено патологічну периваскулярну лімфоцитарну інфільтрацію ділянки симпатичних гангліїв у пацієнтів із автономною ней­ропатією на ґрунті автоімунних захворювань. У пацієнтів із СЧВ та РА описано також наявність циркулюючих автоантитіл до фактора росту нервів (NGF) і трофічного фактора, що забезпечує розвиток та існування сенсорних нейронів, а також нейронів симпатичної НС [28].

Впродовж останніх років доведено, що дисбаланс автономної НС та запалення можуть посилювати одне одного [29, 30]. Автономна НС відіграє знач­ну роль у регуляції імунної системи. Дисбаланс автономної НС може активізувати запальну відповідь: існує як пряма автономна іннервація, так і несинаптична взаємодія автономної НС із кістковим мозком і лімфоретикулоендотеліальною системою. Описано вплив допаміну, норадреналіну та інших медіаторів на клітини гемопоезу. Імунна система знаходиться під прямим впливом блукального нерва. Сигнали, що передаються через нього до органів ретикулоендотеліальної системи, пригнічують вивільнення цитокінів і, тим самим, запобігають виникненню запальних захворювань. Водночас прозапальні цитокіни можуть спричиняти дисбаланс автономної НС, ушкоджуючи гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему. Це свідчить про складні механізми взаємодії автономної НС та запалення [54, 58].

Так, посилення активності блукального нерва, що визначали за допомогою варіабельності серцевого ритму (ВСР), приводить до зниження концентрації прозапальних цитокінів (а саме фактора некрозу пухлин-α, інтерлейкінів-6, -1β), що може частково пояснити зв’язок між зниженням показників ВСР, які характеризують стан парасимпатичного відділу автономної НС, та підвищенням ризику виникнення запальних захворювань [13], а також СЧВ [53].

З огляду на поставлену нами мету охарактеризувати баланс вегетативної НС у хворих на СЧВ, пошук адекватних методів діагностики зупинився на дослідженні ВСР — змін частоти серцевих скорочень (ЧСС) (тривалості кардіоциклів) нормального синусового ритму серця [7], які зумовлені вегетативними впливами (симпатичними та парасимпатичними) на синусовий вузол серця і є найбільш інформативним неінвазивним методом для кількісної оцінки вегетативної регуляції серцевого ритму [2, 12].

Відомо також, що під впливом імпульсів, передаваних через симпатичні нерви, зростає ЧСС, та, стимулюючи β-адренорецептори синусового вузла, зміщуються водії ритму до клітин із найвищою автоматичною активністю. Подразнення блукаючого нерва, у свою чергу, стимулює М-холінорецептори синусового вузла, внаслідок чого виникає брадикардія [15].

Усі методи аналізу ВСР, як відомо, поділяють на три групи: часовий аналіз (дослідження загальної варіабельності), спектральний аналіз (дослідження періодичних складових) та геометричний.

Показником спектрального аналізу ВСР, який переважно відображає активність парасимпатичного відділу вегетативної НС, є високочастотний компонент спектра — HF [6, 9]. Схожими за фізіологічною інтерпретацією є показники статистичного аналізу корінь квадратний із середнього значення квадратів різниці між послідовними інтервалами R–R (RMSSD), частка пар сусідніх кардіоциклів, які відрізняються на >50,0 мс (pNN 50,0%) [14].

Більш повільні коливання ЧСС, які відбуваються впродовж триваліших проміжків часу (наприклад кількох годин чи доби) і зумовлені взаємодією обох відділів вегетативної НС, відображає низькочастотний компонент спектра (LF) [6].

Окрім вегетативного впливу на серце, на зміни ЧСС впливають і гуморально-метаболічні чинники: біологічно-активні речовини крові, гормони, що циркулюють, та місцеві гуморальні чинники, деякі електроліти та інші високоактивні речовини, що надходять у кров та є продуктами життєдіяльності багатьох органів і тканин організму (ренін-ангіотензинова система). Зовнішніми причинами ВСР є зміна положення тіла, фізичне навантаження, психоемоційні стреси, різкі коливання температури навколишнього середовища [8]. Активність гуморальних механізмів регуляції серцевого ритму, що діють повільно і зумовлюють закономірні зміни ЧСС впродовж тривалих проміжків часу (дні, тижні), відображає показник потужності хвиль дуже низької частоти — VLF (<0,04 Гц) [6].

У стані спокою, коли переважає тонус парасимпатичного відділу вегетативної НС, ВСР зумовлена значною мірою вагусними впливами. Активація симпатичного відділу вегетативної НС відбувається під час стресових ситуацій.

Найбільш цінним із спектральних показників ВСР, який відображає баланс активності симпатичного та парасимпатичного відділів вегетативної НС, є коефіцієнт симпато-парасимпатичного балансу (LF/HF) [5]. Визначають також показники стандартного відхилення величин нормальних інтервалів R–R (SDNN) та показник загальної потужності спектра (TP), які відображають сумарну активність вегетативних впливів на серце [15].

Про порушення вегетативної регуляції за ВСР можна стверджувати, коли її показники виходять за межі значень фізіологічної норми [22]. Загальноприйнятими і несприятливими для прогнозу захворювань вважаються зниження показників часового аналізу, TP, потужності HF і зростання потужності LF та співвідношення LF/HF. Доведено, що прогностично несприятливим для якості здоров’я визначається зниження часового показника SDNN до позначки <25,0 мс [7, 8]. Позитивна кореляція між ступенем зниження показників ВСР і тяжкістю перебігу патологічного процесу віддзеркалює, мабуть, участь порушень вегетативного балансу в клінічних проявах хвороби і є кількісною мірою оцінки глибини ураження і прогнозу видужання [10].

Вважається, що зниження показників ВСР свідчить про порушення вегетативного контролю серцевої діяльності та є несприятливим для прогнозу. Найвищі показники ВСР реєструються у здорових осіб молодого віку, спортсменів; проміжні — у пацієнтів із різними органічними захворюваннями серця, найнижчі — в осіб, в анамнезі яких були епізоди фібриляції шлуночків [15, 59]. Процеси фізіологічного старіння організму в період від 30 до 70 років зумовлюють зниження ВСР у 2−2,5 раза, а потужності HF i LF — у 3−4 рази [7, 8, 47].

У 1996 р. робочою групою Європейського кардіо­логічного товариства та Південно-Американської асоціації кардіостимуляції та електрофізіології рекомендовано як міжнародні стандарти низку показників статистичного та спектрального аналізу ВСР, з допомогою яких оцінюють стан вегетативної НС і механізмів регуляції.

У 2001 р. польськими вченими опубліковано результати обстеження 36 пацієнтів із СЧВ. Після проведення ЕКГ, моніторування ВСР впродовж 24 год та аналізу отриманих результатів виявлено значно нижчі показники ВСР у хворих порівняно з конт­рольною групою здорових осіб [61].

У 1997 р. італійські вчені [38] опублікували результати дослідження ролі ВСР як методу виявлення розладів вегетативної НС у доклінічній стадії серед пацієнтів із захворюваннями сполучної тканини. У досліджувану групу ввійшли 85 пацієнтів, з яких 35 — із СЧВ. У контрольну групу включено здорових людей різного віку, яких розподілили на дві підгрупи з метою виключення старіння як можливого фактора зміни показників ВСР. Вивчення вегетативних функцій проводили із використанням 24-годинного моніторингу ВСР та визначення показників SDNN, pNN 50,0%, LF, HF, LF/HF та TР. Встановлено, що вони були зниженими у всіх випадках захворювання сполучної тканини, особливо SDNN, pNN 50,0%, LF, HF і ТР (р≤0,01). Таким чином, дослідженням ВСР встановлено, що на доклінічній стадії захворювань сполучної тканини є порушення НС.

Італійськими вченими [39] у 1996 р. оцінювали серцеву вегетативну функцію у 23 пацієнтів із СЧВ без клінічних проявів порушення вегетативних функцій впродовж 24-годинного дослідження показників ВСР. Усі пацієнти приймали глюкокортикоїди, а 10 із них — також циклоспорин А. Порівнювали з аналогічними у контрольній групі показники ВСР SDNN, pNN 50,0%, LF і HF. Встановлено знач­но нижчі значення показників у хворих на СЧВ порівняно з контрольною групою здорових осіб. Так, показник SDNN становив 69,40 у хворих на СЧВ порівняно із 127,72 в осіб контрольної групи; а показник pNN 50,0% — 16,44 порівняно із 25,95 у контрольній групі. Серед показників спектрального аналізу LF хворих на СЧВ становив 8,34 порівняно із 34,97 у контроль­ній групі; показник HF — 3,21 у групі хворих та 12,18 — у контрольній групі. Таким чином, підтверджено, що аналіз ВСР може бути інформативним методом вивчення порушень вегетативної НС у хворих на СЧВ без клінічних проявів вегетативних дисфункцій.

У Росії [19] проведено багатопрофільне обстеження 124 пацієнтів із встановленим діагнозом СЧВ (критерії Американської колегії ревматологів, 1997 р.). З метою виявлення змін показників ВСР як можливого маркера активності запального процесу усім пацієнтам проводили ритмокардіографію. Кількісною оцінкою механізмів регуляції вегетативного тонусу було визначення статистично достовірної різниці амплітуд високо-, середньо- і низькочастотних хвиль (HF, LF, VLF) спектра, що відображають парасимпатичні, симпатичні та гуморально-метаболічні впливи на регуляцію серцевого ритму, а також вираженість їх корелятивного впливу на формування загальної ВСР. Після аналізу отриманої інформації виявлено достовірну зворотну кореляцію показників ВСР із маркерами запалення (швидкість осідання ертитроцитів — ШОЕ, С-реактивний протеїн — СРП); встановлено також, що підвищення ступеня активності СЧВ супроводжується зниженням загальної варіабельності, варіабельності здебільшого симпатичних, парасимпатичних і меншою мірою — гуморально-метаболічних хвиль серцевого ритму. Так, показник HF (%) становив 39,9±12,5 у пацієнтів із активністю І ступеня, 32,4±14,3 — у разі активності ІІ ступеня та 38,3±13,8 — активності ІІІ ступеня; показник VLF (%) становив 50,7±8,8; 48,9±9,2 та 46,8±7,4 у разі активності І, ІІ та ІІІ ступеня відповідно. У пацієнтів із дебютом ураження нирок, НС і серозних оболонок спостерігалося найбільш виражене зниження показників варіабельності. Під час аналізуклінічних параметрів у хворих на СЧВ не виявлено достовірного кореляційного зв’язку показників ВСР із будь-якими клінічними ознаками захворювання [18, 19].

Ураження серцево-судинної системи — одна із провідних причин смерті серед пацієнтів із СЧВ. Вчені Туреччини [62] у 2012 р. опублікували результати оцінки вегетативних функцій серця у 36 пацієнтів із СЧВ. Ними виявлено, що показники SDNN, RMSSD, pNN 50,0% та HF значно знизилися у пацієнтів із CЧВ порівняно з показниками у контрольній групі здорових осіб, а LF і LF/HF були значно вищими у хворих на CЧВ. Результати дослідження свідчать, що вегетативні функції серця сповільнені у хворих на СЧВ, незважаючи на відсутність очевидних симптомів ураження серця.

У 2008 р. в Росії опубліковано результати обстеженння 122 пацієнтів зі встановленим діагнозом СЧВ віком до 55 років [11]. У всіх хворих оцінювали клінічні прояви, ступінь активності, основ­ні серцево-­судинні чинники ризику (артеріальна гіпертензія, куріння, індекс маси тіла, вміст ліпідів у крові), визначали товщину комплексу інтими– медіа сонних артерій, проводили моніторинг ВСР впродовж доби та визначали концентрацію маркерів запалення у сироватці крові. Виявлено, що часові показники ВСР у хворих на СЧВ були достовірно нижчі, ніж у здорових осіб. Встановлено також достовірну пряму кореляцію показників ВСР із кумулятивною дозою циклофосфану і вмістом холестерину ліпопротеїдів високої щільності; зворотну — з кумулятивною дозою азатіоприну, традиційними чинниками ризику, товщиною комплексу інтими– медіа. У цьому дослідженні доведено достовірну зворотну кореляцію показників ВСР із маркерами запалення (ШОЕ, СРП, інтерлейкін-6). Вченими висловлена думка, що одночасне виявлення часових параметрів ВСР та вмісту маркерів запалення у пацієнтів із СЧВ разом із оцінкою традиційних кардіо­васкулярних чинників ризику може бути використано для виявлення пацієнтів із високим ризиком прогресування атеросклерозу.

У 1999 р. опубліковано результати дослідження італійських вчених, у якому проводили вивчення наявності дефектів перфузії міокарда у пацієнтів із СЧВ, асоційовані зі змінами вегетативної НС [39]. Обстежено 20 пацієнтів із СЧВ без будь-яких симптомів захворювання серця; проводилась фотонно-емісійна томографія з використанням технецію-99 у спокої та після введення дипіридамолу з метою виявлення дефектів перфузії міокарда і коронарографія з метою виключення атеросклерозного ураження судин. Також всім пацієнтам виконано 24-годинне моніторування ВСР з оцінкою показників часового (SDNN та pNN 50,0%) та спектрального (HF, LF) аналізу. Під час проведення комп’ютерної томографії із технецієм-99 виявлено патологічну перфузію міокарда у 15 (75,0%) пацієнтів. У всіх 20 пацієнтів виявлено значно нижчі показники ВСР порівняно із контрольною групою, за винятком pNN 50,0%, що вказує на зниження фізіологічного періоду коливань вегетативної НС. Автори припускають, що порушення нейровегетативного контролю діяльності серця у хворих на СЧВ зумовлено пошкодженням мікроциркуляційного русла та метаболічними розладами.

Вченими Китаю [36] у 2008 р. опубліковано результати обстеження 35 жінок із діагнозом СЧВ. У всіх них та у контрольній групі (33 жінки) досліджували вплив активності захворювання та положення тіла на вегетативну нервову модуляцію серця, оцінену за параметрами ВСР, яку вивчали шляхом короткотривалих записів ЕКГ та порівняння показників LF, HF, а також індексу LF/HF. У всіх пацієнтів виявлено нижчі значення показників часового аналізу та нижчі значення показників HF та LF порівняно з контрольною групою, а також встановлено, що підвищення тонусу симпатичної НС у хворих на СЧВ порівняно з контрольною групою корелює із низьким рівнем альбуміну.

Американські вчені у 1996 р. [50] досліджували парасимпатичний вегетативний функціональний стан серця у 34 пацієнтів із СЧВ, що отримували та не отримували глюкокортикоїди. Аналіз отриманих результатів дослідження ВСР виявив, що значення часових та спектральних показників ВСР у пацієнтів були значно нижчі, незалежно від прийому глюкокортикоїдів, порівняно з контрольною групою.

У роботах багатьох дослідників вивчали вплив деяких лікарських засобів, застосовуваних для лікування при СЧВ [55], на ВСР. Зокрема, польськими вченими [60] вивчався вплив 7-місячного курсу лікування хлорохін фосфатом у добовій дозі 250,0 мг на показники ВСР та параметри реполяризації, що оцінювалось 24-годинним холтерівським моніторуванням. У досліджувану групу увійшли 28 хворих на СЧВ, які отримували хлорохін фосфат у монотерапії. У всіх пацієнтів реєстрацію ЕКГ у 12 стандартних відведеннях (50 мм/год) і 24-годинне холтерівське моніторування ЕКГ проводили до і після лікування хлорохін фосфатом. Під час дослідження не виявлено епізодів пароксизмальної аритмії чи порушення провідності. У всіх хворих відзначали тенденцію до тахікардії, але ніяких істотних відмінностей в середній ЧСС не виявлено до і після введення хлорохіну. Аналогічно ніяких змін у ВСР та параметрах реполяризації не спостерігалося.

Порушення трофотропної діяльності вегетативної НС і виникнення центральної вегетативної дисрегуляції є одним із важливих чинників у патогенезі більшості дерматозів, що підтримує їхній хронічний перебіг [10], а також у разі СЧВ. Прості, доступні та неінвазивні методи вивчення ВСР, що відображають стан різних рівнів регуляції (гуморальної, ендокринної, вегетативної та центральної кіркової), можуть не лише розкрити нез’ясовані питання їх патогенезу, але і сприяти визначенню прогнозу й ефективності лікування.

Так, у Донецькому державному медичному університеті ім. Максима Горького МОЗ України у дисер­таційній роботі О.О. Лях [10] досліджували можливості підвищення ефективності лікування у хворих на СЧВ шляхом застосування лікарських засобів, здатних покращувати тканинний метаболізм, і системних поліензимів на підставі вивчення клініко-морфологічних змін шкіри й оцінки вегетативного статусу хворих. Обстежено 159 пацієнтів. Для вивчення стану вегетативної НС досліджували параметри ВСР з оцінкою показників SDNN; ТР; VLF; LF; НF; LF/HF. Виявлено дисфункцію вегетативної регуляції, що проявляється достовірним зниженням часових (SDNN; p<0,001) і частотних (TP, VLF, LF, HF; p<0,001) характеристик серцевого ритму як у положенні до навантаження, так і під час проведення постуральних проб. Найбільш виражене зниження цих показників спостерігалося у разі системності ураження, що свідчить про зниження адаптаційних можливостей організму. Автором дисертації побудовано MLP (multilayer perсeptron) нейромережеву модель прогнозування (чутливість — 80,0%) перебігу СЧВ на основі таких 8 найбільш важливих часових (SDNN у положенні до навантаження, SDNN під час проби з модуляцією дихання, SDNN в активному тілт-тесті — зміна положення тіла з горизонтального на вертикальне) і частотних (LF-, TP-положенні до навантаження, TР під час проби з модуляцією дихання, LF в активному тілт-тесті) показників спектра серцевого ритму. Автор вказує також, що розроб­лений спосіб лікування дозволяє вірогідно підвищити (p<0,05) показники ВСР (SDNN, TP, VLF, LF); що свідчить про тенденцію до нормалізації симпатичних і парасимпатичних впливів на рівень вегетативної регуляції та сприяє відновленню адаптаційних можливостей організму.

Наводимо опис клінічного випадку, який демонструє втягнення у патологічний процес вегетативної НС у хворої на СЧВ, діагностований дослідженням ВСР, і виявлена можливість зменшення її дисбалансу адекватним лікуванням.

Хвора Б., ІХ № 22972, 1980 р.н., звернулася у Львівську обласну клінічну лікарню зі скаргами на еритематозний висип на обличчі; інколи відчуття тяжкості у правому підребер’ї, що виникає після вживання жирної їжі; відчуття оніміння та «повзання мурашок» у кистях, набряк кистей; посилене випадіння волосся; виражену загальну слабість, зниження працездатності.

Вважає себе хворою впродовж 16 років, з того часу, відколи почала відчувати ниючий біль у ділянці печінки, підвищену кровоточивість. Лікувалася за місцем проживання з покращанням стану здоров’я. Через 4 роки відзначила появу еритематозного висипу на пальцях кистей. До лікарів не зверталася. 12 років тому пацієнтка звернулась у лікарню у зв’язку з виникненням звичних викиднів, після дообстеження встановлено діагноз: «Системний червоний вовчак; антифосфоліпідний синд­ром». Проведене лікування дало позитивний результат. З того часу пацієнтка лікується періодично. Звернулася за медичною допомогою у зв’язку із погіршенням стану.

З анамнезу відомо, що у 1993 р. перехворіла вітряною віспою, у 1986 р. — пневмонією; інші — не пам’ятає. Гінекологічний анамнез — викидні (2000 р., 2001 р., 2003 р.). Оперативні втручання: операція кесаревого розтину (2004 р.). Туберкульоз, венеричні захворювання, вірусний гепатит, паразитоз у себе та у рідних заперечує. Шкідливих звичок не має. Спадковість — не обтяжена. Непереносимість медикаментів — не виявлено.

Об’єктивно: загальний стан середньої тяжкості. Маса тіла — 76,0 кг (індекс Кетле — 28,6). Зріст — 163,0 см. Підшкірно-жирова клітковина розвинена надмірно. Шкіра блідо-рожева, суха, з еритематозними висипаннями у ділянці обличчя; ділянки депігментації на плечах, передпліччях; ділянки еритеми на стегнах. ЧСС — 74 уд./хв. Пульс — 74 уд./хв. АТ — 145/90 мм рт. ст. Язик — вологий, з біло-жовтими нашаруваннями. Живіт правильної форми, збільшений за рахунок підшкірно-жирової клітковини, післяопераційний рубець (операція кесаревого розтину), під час пальпації — м’який, не болісний. Нижній край печінки — гострий, рівний, гладкий, виступає з-під краю реберної дуги на 1,5−2 см. Розміри печінки за Курловим 10–8–7 см. Симптом Пастернацького — слабопозитивний з обох боків. Набряк кистей. Активні та пасивні рухи обмежені у кистях рук. Деформацій суглобів немає.

Пацієнтці проведено низку лабораторних та інструментальних обстежень та виявлено: загальний аналіз крові — гіпохромна анемія (еритроцити — 2,6•10¹²/л, 3,1•10¹² /л; гемоглобін — 80 г/л; колірний показник — 0,8; гіпохромія); лейкопенія (2,9/3,2/3,6•10⁹/л), тромбоцитопенія (56/45•10⁹/л), прискорення ШОЕ (70/67/61 мм/год). У загальному аналізі сечі — протеїнурія (0,198/0,033 г/л). Копрограма — відхилень не виявлено. У біохімічному аналізі крові: підвищення рівня аланінамінотрансферази, зниження рівня йонізованого кальцію, СРП — 0; АСЛ«О» — 165 АО (норма — до 250,0 АО), сіалові кислоти — 2,5 ммоль/л (2,0–2,33 ммоль/л). Серед імунологічних аналізів виявлено: підвищення титру антинуклеарних антитіл (1,3), підвищення рівня малих ЦІК (1050 од.), зниження рівня С3- та С4-компонентів системи комплементу (0,469 г/л/0,065 г/л); підвищення титру антикардіо­ліпінових антитіл (14,05 МО/мл), LE-клітини не виявлено, antiSSA-Ro — 339 AV/mL (positive >120 AV/mL); lupus anticoagulant — 2,45 (норма 0,90–1,30). Проведено аналіз крові на ВІЛ, маркери гепатитів В і С, RW — негативний результат.

Серед відхилень у результатах інструментальних досліджень: капіляроскопія — локальний набряк, спазм капілярів. УЗД печінки — збільшені у розмірах обидві частки печінки; товщина правої частки — 162,0 мм, лівої частки — 90,0 мм, структура однорідна, ехогенність підвищена. Рентгенографія органів грудної клітки — легеневий рисунок у наддіафрагмальних ділянках відносно посилений, ущільнений. Рентгенографія кистей — остеоартроз міжфалангових та променезап’ясних суглобів. Ехо-КГ — гіпертрофія лівого шлуночка. Спірограма — вентиляційна здатність легень і бронхіальна прохідність — у межах норми. Під час проведення холодової проби — гіпореактивність симпатичної НС. За шкалою SLEDAI — 10 балів.

Взявши до уваги скарги пацієнтки, інформацію з анамнезу, відхилення, виявлені під час об’єктивного обстеження, в результатах лабораторних та інструментальних досліджень, встановлено клінічний діагноз: «СЧВ: підгострий перебіг; активна фаза, активність ІІІ ступеня; із синдромами ураження шкіри (метелик), суглобів (артральгія, остеоартроз дрібних суглобів кистей та променезап’ясних суглобів), печінки (люпус-гепатит, недостатність травлення 0 стадії), легень (пневмофіброз, дихальна недостатність 0 стадії), нирок (хронічна хвороба нирок: І стадія, дифузний вовчаковий гломерулонефрит, НН 0 стадії), судин (синдром Рейно), крові (лейкопенія, тромбоцитопенія, antidsDNA, ANA, antiSSA-Ro — positive, гіпокомплементемія, антифосфоліпідемія), вторинної артеріальної гіпертензії (нефрогенної та медикаментозної): ІІ стадії (гіпертрофія лівого шлуночка, ангіопатія сітківки), І ступеня, ризик високий; серцева недостатність 0–І стадії, функціональний клас І. Ожиріння: І ступеня. Функціо­нальний клас терапевтичного хворого ІІ».

З метою виявлення змін у вегетативній НС проведено дослідження ВСР. За нормальні показники прийнято результати дослідження ВСР у контроль­ній групі (20 практично здорових жінок віком від 20 до 28 років). Середня ЧСС під час проведення проби до навантаження становила 77 уд./хв (у контрольній групі — 76,1±1,9 уд./хв).

Показники часового аналізу: мінімальне значення R–R -інтервалів (R–R _min) — 669,0 мс (у контрольній групі — 667,6±15,7 мс); максимальне значення R–R- інтервалів (R–R _mах) — 844,0 мс (у контрольній групі — 961,4±24,2 мс); середнє значення нормальних R–R- інтервалів (RRNN) — 749,0 мс (у конт­рольній групі — 797,3±19,3 мс); SDNN — 27,0 мс (у контрольній групі — 47,9±3,0 мс); RMSSD — 7,0 мс (у контрольній групі — 40,4±3,5 мс); pNN 50,0% — 0,0% (у контрольній групі — 20,2±3,3%); CV — 3,56% (6±0,4%). Показники спектрального аналізу: TP — 942,0 мс² (у контрольній групі — 2564,3±261,7 мс²); VLF — 710,0 мс² (у конт­рольній групі — 905,1±122,1 мс²); LF — 209,0 мс² (у конт­рольній групі — 879,5±129,9 мс²); HF — 23,4 мс² (у контрольній групі — 779,6±98,2 мс²); LF — 89,9 н.о. (у контрольній групі — 53,1±3,4 н.о.); HF — 10,1 н.о. (у контрольній групі — 46,9±3,4 н.о.); LF/HF — 8,94 (у контрольній групі — 1,4±0,2); структура спектра: VLF — 75,3% (у контрольній групі — 36,0±2,8%); LF — 22,2% (у контрольній групі — 34,0±2,8%); HF — 2,48% (у контрольній групі — 29,9±2,43%).

Аналіз показників ВСР проби до навантаження свідчить про патологічну стабілізацію модуляції ритму серця з переходом його регуляції з рефлекторного, вегетативного рівня керування на більш низький — гуморально-метаболічний, не здатний швидко забезпечувати гомеостаз.

Під час проведення ортостатичної проби: середня ЧСС — 97 уд./хв (у контрольній групі — 93,6±2,3 уд./хв).

Показники часового аналізу: мінімальне значення R–R -інтервалів (R–R _min) — 574,0 мс (у контрольній групі — 539,1±19,0 мс); максимальне значення R–R -інтервалів (R–R _mах) — 717,0 мс (у контрольній групі — 846,5±57,9 мс); RRNN — 639,0 мс (у конт­рольній групі — 649,0±16,5 мс); SDNN — 28,0 мс (у контрольній групі — 44,9±4,1 мс); RMSSD — 6,0 мс (у контрольній групі — 24,6±5,5 мс); pNN 50,0% — 0,0% (у контрольній групі — 4,0±1,1%); CV — 4,33% (6,8±0,6%), К_30/15 — 1,04 (у конт­рольній групі — 1,1±0,02). Показники спектрального аналізу: TP — 1143,0 мс² (у контрольній групі — 2451,6±286,9 мс²); VLF — 857,0 мс² (у конт­рольній групі — 1032,0±163,3 мс²); LF — 263,0 мс² (у контрольній групі — 1003,6±112,5 мс²); HF — 23,5 мс² (у контрольній групі — 416,0±124,5 мс²); LF — 91,8 н.о. (у контрольній групі — 75,6±2,9 н.о.); HF — 8,22 н.о. (у контрольній групі — 24,4±2,9 н.о.); LF/HF — 11,2 (у контрольній групі — 4,0±0,5); структура спектра: VLF — 74,9% (у контрольній групі — 42,3±3,2%); LF — 23,0% (у контрольній групі — 42,9±2,3%); HF — 2,06% (у контрольній групі — 14,9±2,5%).

Зафіксоване різке зниження загальної спектральної потужності; підвищення впливу гуморально-­метаболічного рівня регуляції, виражений дисбаланс вегетативної НС із переважанням активності симпатичної НС.

Пацієнтці призначено базове та симптоматичне лікування.

Через 2 роки (після проведення призначеного лікування) пацієнтці повторно виконано клініко-лабораторно-інструментальне обстеження з реєстрацією ВСР. Оцінка активності за шкалою SLEDAI — 6 балів (до лікування — 10 балів).

Середня ЧСС під час проведення проби до навантаження — 72 уд./хв. Показники часового аналізу: максимальне значення R–R -інтервалів (R–R _min) — 719,0 мс; мінімальне значення R–R -інтервалів (R–R min) — 936,0 мс; RRNN — 834,0 мс; SDNN — 38,0 мс; RMSSD — 24,0 мс; pNN 50,0% — 2,23%; CV — 4,6%. Показники спектрального аналізу: TP — 1752,0 мс²; VLF — 977,0 мс²; LF — 479,0 мс²; HF — 296,0 мс²; LF — 61,8 н.о.; HF — 38,2 н.о.; LF/HF — 1,62; структура спектра: VLF — 55,8%; LF — 27,4%; HF — 16,9%.

Під час проведення ортостатичної проби: середня ЧСС — 95 уд./хв.

Показники часового аналізу: максимальне значення R–R -інтервалів (R–R _min) — 539,0 мс; мінімальне значення R–R -інтервалів (R–R _min) — 754,0 мс; RRNN — 629,0 мс; SDNN — 33,0 мс; RMSSD — 15,0 мс; pNN 50,0% — 0,526%; CV — 5,18%, К_30/15 — 1,06. Показники спектрального аналізу: TP — 1204,0 мс²; VLF — 664,0 мс²; LF — 367,0 мс²; HF — 173,0 мс²; LF — 67,9 н. о.; HF — 32,1 н.о.; LF/HF — 2,12; структура спектра: VLF — 55,1%; LF — 30,5%; HF — 14,4%.

На основі порівняння показників ВСР до і після призначеного лікування зафіксовано зниження показників проби до навантаження: ЧСС — на 7,0%; LF (н.о.) — на 31,3%; індексу LF/HF — на 18,1%; VLF (%) — на 25, 8%; показників ортостатичної проби: ЧСС — на 2,1%; R–R _min — на 6,1%; RRNN — на 1,6%; VLF (мс²) — на 22,5%; LF (н.о.) — на 26,0%; індексу LF/HF — на 81,1%; VLF (%) — на 26,4%; підвищення показників проби до навантаження: R–R _min — на 7,4%; R–R _max — на 10,9%; RRNN —на 11,3%; SDNN — на 40,7%; RMSSD — на 242,9%; pNN — 50,0% на 223,0%; CV — на 29,2%; TP — на 86,0%; VLF (мс²) — на 37,6%; LF (мс²) — на 129,2%; HF (мс²) —на 172,6%; HF (н.о.) — на 278,2%; LF (%) — на 23,4%; HF (%) — на 581,5%; показників ортостатичної проби: R–R _max — на 5,2%; SDNN — на 17,9%; RMSSD —на 150,0%; pNN — 50,0% на 52,6%; CV — на 19,6%; К_30/15 — на 1,9%; TP — на 5,3%; LF (мс²) —на 39,5%; HF (мс²) — на 636,2%; HF (н.о.) — на 290,5%; LF (%) — на 32,6%; HF (%) — на 599,0%. Ці зміни характеризують значне підвищення загальної спектральної потужності, покращання всіх показників спектра; зниження впливу гуморально-метаболічного рівня регуляції, нормалізацію індексу співвідношення симпатичної та парасимпатичної ланок вегетативної НС у пацієнтки після проведеного лікування.

Таким чином, можна зробити висновок про те, що у хворих на СЧВ є: 1) виражений дисбаланс вегетативної НС, діагностований за допомогою дослідження ВСР; 2) тісний зв’язок між ступенем активності СЧВ, вираженістю проявів ураження та дисбалансу вегетативної НС, покращання якого можна забезпечити адекватним лікуванням.

№55 (1) 2014:

· Погляд на проблему

CУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПРОБЛЕМУ ОСТЕОПОРОЗУ У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ТА ОПИС КЛІНІЧНОГО ВИПАДКУ)

Абрагамович О.О.¹, Абрагамович У.О.¹, Циганик Л.В. ¹, Синенький О.В.², Кушина А.П. ¹

· ¹Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Львів

· ²Львівська обласна клінічна лікарня

Резюме. У статті наведено огляд сучасної літератури щодо причин та патогенетичних механізмів остеопорозу у хворих на системний червоний вовчак, особливостей їх лікування. Наведено клінічний випадок остеопорозу у пацієнтки із системним червоним вовчаком.

Остеопороз — розповсюджене системне захворювання скелета, яке супроводжується зниженням міцності кісткової тканини і підвищеним ризиком переломів. Термін «остеопороз» був введений у медичну термінологію ще у XIX ст. французьким патологоанатомом Jean Lobstein, який таким чином описав вікові зміни кісток. У цей же час Astley Paston Cooper, англійський хірург, припустив, що певні види переломів можуть бути зумовлені зниженням кісткової маси. Сьогодні остеопороз — одна з основ­них проблем охорони здоров’я внаслідок високого поширення і тяжких ускладнень, остеопоротичних переломів, які є причиною інвалідності та підвищеної смертності серед населення. Щорічно частота нових остеопоротичних переломів становить близько 9 млн, із яких 1,6 млн — переломи шийки стегна [3]. В Європі остеопороз виявляють у приблизно 6,0% чоловіків та 21,0% жінок віком 50−84 роки. В Україні у межах дослідження структурно-функціонального стану кісток у жінок віком 20−89 років остеопороз діагностовано у 13,0% жінок у віковій групі 50−59 років, у 25,0% — у групі 60−69 років, у 50,0% — у групі 70−79 років та у 53,0% — у групі 80−89 років [3]. Поширеність остеопорозу серед пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) становить від 1,4 до 68,0% [10, 12, 15, 35, 40]. Вчений Carlos García Carrasco з колегами, базуючись на численних дослідженнях мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у пацієнтів із СЧВ, опублікували такі статистичні дані: на рівні L_I–L_IV частота остеопорозу становить 4,0−23,0%, остеопенії — 11,0–62,0%, на рівні стегнової кістки 3,0–42,0 та 6,0–74,0% відповідно [15]. Відносний ризик виникнення остеопоротичних змін у пацієнтів із СЧВ становить 1,2 на кожен рік захворювання [4]. У ретроспективному популяційному дослідженні за участю 702 пацієнток із СЧВ виявлено, що ризик виникнення симптоматичних переломів у дослідній групі вищий у 5 разів, порівняно із контрольною групою здорових жінок того ж віку [1]. У роботі американських дослідників продемонстровано майже триразове підвищення комбінованого ризику переломів стегна та хребців у хворих на СЧВ [39].

Традиційними чинниками ризику розвитку остео­порозу визнані такі: вік, постменопаузальний статус у жінок, низький індекс маси тіла (ІМТ), тютюнокуріння, зловживання алкоголем, низька фізична активність, схильність до падінь, недостатнє споживання кальцію, дефіцит вітаміну D, належність до європеоїдної раси та сімейний анамнез переломів [8, 27, 34, 39]. Їх вплив на виникнення остеопорозу у пацієнтів із СЧВ вивчено у багатьох дослідженнях, які часто демонстрували суперечливі результати: в одних повідомлялося, що ризик виникнення остеопорозу вищий у пацієнтів із вовчаком білої раси [21], інші виявляли зниження МЩКТ переважно у афроамериканців [22]; серед азіатських жінок у пременопаузальний період поширеність остеопорозу була значно нижча, ніж серед жінок білої раси [18, 35]. Щодо гендерних особливостей остеопорозу у хворих на СЧВ питання залишається відкритим, оскільки переважну більшість досліджень проводили серед пацієнтів виключно жіночої статі [14, 33]. Однак є декілька публікацій, в яких подається інформація про зниження МЩКТ у чоловіків, які хворіють на СЧВ, порівняно зі здоровими. Куріння та вживання алкоголю сприяють зниженню кісткової маси у чоловіків із люпусом та виникненню у них остеопоротичних переломів [23, 29]. Американські вчені, з’ясовуючи чинники ризику зниження МЩКТ у пацієнток із вовчаком, виділили п’ять особливо значущих: приналежність до кавказької раси, більша кількість вагітностей, постменопаузальний статус, високий індекс активності хвороби, вищі кумулятивні дози кортикостероїдів [21, 27]. Вчені Оксфордського університету довели актуальність традиційного чинника остеопорозу — низького ІМТ у жінок із вовчаком [8].

Відомо, що велика кількість прозапальних чинників [інсуліноподібний фактор росту, гранулоцитарно-­макрофагальний фактор росту, фактор некрозу пухлин (TNF)-α/β, інтерлейкін (IL)-1β, IL-3] регулюють дозрівання, проліферацію та диференціювання остеокластів (ОК) та остеобластів (ОБ), а також їх функцію. Однак основну роль у процесах ремоделювання кістки відіграють відкриті відносно недавно нові члени сімейства TNF: рецептор — активатор ядерного фактора kappa B ліганд (RANKL), рецептор — активатор ядерного фактора kappa B (RANK), остеопротегерин (OPG). RANKL, впливаючи на специфічний рецептор ОК, стимулює резорбтивну активність цих клітин. ОPG, зв’язуючи RANKL, опосередковано пригнічує активність та дозрівання ОК [7, 37].

Вважається, що основним патогенетичним чинником у виникненні остеопорозу у пацієнтів із СЧВ є прискорений остеокластогенез, індукований прозапальними цитокінами, однак китайськими вченими виявлено порушення остеобластогенезу внаслідок пригнічення BMP-2-індукованої диференціації ОБ через BMP/Smad сигнальний шлях [34]. Є ряд робіт, які підтверджують знижений рівень остео­кальцину у сироватці крові пацієнтів із СЧВ [6, 7].

У пацієнтів із СЧВ виявлено підвищений рівень ліпопротеїдів низької щільності (LDL) у сироватці крові [30]. Окиснення ліпопротеїдів і Т-клітинна гіпер­активація спричиняють підвищення продукції RANKL та TNF, які, як відомо, стимулюють дозрівання ОК. Окрім того, LDL спричиняють негативний вплив на утворення ОБ. Це відображено у співвідношенні маркерів формування та резорбції кісткової тканини у пацієнтів із СЧВ на користь останніх [24].

Зниження рівня комплементу С4 у сироватці крові у пацієнтів із високою активністю вовчака, визнано предиктором зниження МЩКТ поперекових хребців [18].

Втрата кісткової маси у пацієнтів із СЧВ зумовлена виникненням найбільш серйозного ускладнення — люпус-нефриту, який діагностують у 60% дорослих пацієнтів та 80% — дітей [25]. Спричинені тяжкою нирковою недостатністю у пацієнтів із вовчаковим нефритом гіперфосфатемія та вторинний гіперпаратиреоїдизм зумовлюють зниження МЩКТ через каскад компенсаторних механізмів, спрямованих, перш за все, на утримання гомеостазу: підвищення резорбції кісткової тканини, зниження рівня 11,25[OH]2D у сироватці крові, зниження реабсорбції Са тощо. Зв’язок між ренальною дисфункцією та зниженням індексу кісткової маси продемонстрований у хворих на вовчак, у яких швидкість клубочкової фільтрації не перевищувала 60 мл/хв [3]. Високий рівень креатиніну в сироватці крові у пацієнтів із вовчаком супроводжувався зниженням МЩКТ хребців поперекового відділу хребта [8]. Однак наявність тяжкої ниркової недостатності у пацієнтів із СЧВ є критерієм виключення у більшості досліджень, що стосуються остеопорозу, тому це питання не до кінця з’ясоване.

Відомо, що вітамін D відіграє важливу роль у гомеостазі кісткової тканини. Вітамін D₃ (колекальциферол), який синтезується у шкірі чи надходить в організм із їжею, біологічно неактивний та потребує первинного гідроксилювання у печінці за участю ферменту D-25-гідроксилази з утворенням 25(ОН)D. У нирках 25(ОН)D проходить повторне гідроксилювання за участю D-25-1α-гідроксилази, внаслідок чого утворюється активна форма вітаміну D-1,25(ОН)₂D (кальцитріол). Останній має цілий спектр біологічних впливів на кальцієво-фосфорний обмін та кістковий метаболізм. 1,25(ОН)₂D стимулює всмоктування кальцію у кишках та посилює його реабсорбцію у нирках. Крім того, взаємодіючи із власним рецептором на ОБ, опосередковано через активацію лігандом ядерного фактора кВ, стимулює диференціювання незрілих моноцитів в ОБ [36].

Дефіцит вітаміну D у пацієнтів із СЧВ зумовлений багатьма причинами, зокрема униканням інсоляції, активністю захворювання, ренальною дисфункцією, лікуванням глюкокортикоїдами (ГК), наявністю антитіл до вітаміну D [8, 26, 31]. Окрім того, у пацієнтів із темною шкірою дефіцит вітаміну D може бути зумовлений недостатнім його синтезом і як наслідок — нижчим рівнем, ніж у пацієнтів із СЧВ, що мають світлу шкіру [26]. Доведено залежність між зниженням рівня 25[ОН]D у сироватці крові та зменшенням МЩКТ поперекових хребців у хворих на вовчак — мешканців Нідерландів [12, 36]. Науковці вивчають можливу етіологічну роль дефіциту вітаміну D у виникненні та наростанні тяжкості СЧВ: in vitro та ex vivo продемонстровано здатність активного метаболіту вітаміну D пригнічувати утворення IFN, маркера активності СЧВ [25].

Ураження нирок у хворих на СЧВ зумовлює зниження рівня кальцитріолу через недостатню активність ферменту D-25-1α-гідроксилази. У наукових публікаціях продемонстровано зв’язок між підвищеним рівнем сироваткового креатиніну та дефіцитом 1,25(ОН)₂D [18, 27].

Дефіцит вітаміну D викликає порушення рухової активності, що проявляється затрудненням під час вставання, порушенням ходи та координації рухів. Вчені виявили зв’язок між низькою концентрацією 1,25(ОН)₂D у крові та зменшенням сили розгинання у колінному суглобі пацієнтів, вік яких перевищував 65 років. Подальшими дослідженнями виявлено кореляцію між нормальним рівнем вітаміну D, більш високою м’язовою силою рук та зменшенням ризику падінь [9, 17].

Лікування пацієнтів із СЧВ часто призводить до зниження рівнів 25(ОН)D та 1,25(ОН)₂D у крові [31]. Застосування ГК та гідроксихлорохіну впливає на процес гідроксилювання 25(ОН) D до 1,25(ОН)₂ внаслідок пригнічення ферменту α-гідроксилази. У пацієнтів із СЧВ, у разі лікування яких застосовували протималярійні препарати, виявлено значно нижчий рівень колекальциферолу, порівняно із контрольною групою пацієнтів, лікувальний комплекс яких не передбачав застосування гідроксихлорохіну, однак рівень 25(ОН)D в обох когортах суттєво не розрізнявся [18].

Роль метаболічних та серологічних чинників у виникненні остеопорозу у хворих на вовчак була вивчена багатьма дослідниками [27, 31, 41]. Так, китайські вчені, досліджуючи залежність між серологічним профілем anti-Sm та anti-Ro і МЩКТ поперекового відділу хребта пацієнтів із вовчаком, повідомили, що індекс кісткової маси був вищим у пацієнтів, у яких визначався підвищений рівень anti-Sm [27]. У пацієнтів із СЧВ часто виявляють гіпергомоцистеїнемію, яка негативно впливає на МЩКТ через стимуляцію кісткової резорбції та порушення колагенових зв’язків [41].

Як відомо, після впровадження ГК у 1949 р. у клінічну практику вони і до сьогодні займають чільне місце серед протизапальних засобів. Особливо інтенсивно стероїдні препарати застосовують для лікування при ревматичних захворюваннях, зокрема СЧВ, що зумовлено їх здатністю пригнічувати різні етапи імуногенезу. ГК-індукований остеопороз — одне із серйозних ускладнень тривалого застосування гормонів. Ще у 1932 р. було доведено зв’язок між надмірним синтезом ендогенного кортизолу і остеопорозом. Японські вчені, вивчаючи вплив ГК на кісткову тканину, відзначили зниження рівня маркерів формування кістки: остеокальцину, проколагену типу N1-кінцевого телопептиду, кісткової фракції лужної фосфатази та підвищення титру маркерів резорбції: кислої фосфатази, колагену типу N1-кінцевого телопептиду [20]. ГК впливають на кальцієво-фосфорний обмін шляхом зниження кишкової абсорбції кальцію, порушення синтезу та метаболізм вітаміну D. Окрім того, у разі тривалого прийому ГК знижується концентрація статевих гормонів (естрадіолу, тестостерону, лютеїнізувального та фолікулостимулювального гормонів), що є додатковим тригером виникнення остеопорозу. З метою вивчення впливу ГК на МЩКТ у пацієнток із СЧВ у пременопаузальний період проведено дослідження за участю 118 жінок. У групі пацієнток із СЧВ, які застосовували ГК, виявлено достовірне зниження МЩКТ порівняно із другою групою пацієнтів, яким не проводили лікування цими препаратами. Частота виявлення остеопорозу коливалася від 4,0 до 48,8% випадків, остеопенії — від 1,4 до 68,7% [35]. ГК впливають в основному на трабекулярні кістки та кортикальний шар хребців. У разі пролонгованого застосування спостерігається також ураження кортикального шару довгих кісток. У декількох дослідженнях продемонстровано зниження кісткової маси поперекового відділу хребта та проксимального відділу стегна у групі пацієнтів, які застосовували ГК [10, 20, 35]. Результати оцінки впливу ГК на виникнення остеопорозу свідчать, що втрата кісткової маси наростає з підвищенням дози стероїдних препаратів. За деякими розрахунками підвищення добової дози на кожні 10 мг підвищує ризик переломів хребців на 62,0% [10].

Американських вчені виявили пряму залежність між зниженням МЩКТ у поперековому відділі хребта пацієнтів із СЧВ і застосуванням ГК у високій дозі. У дослідженні брали участь пацієнти, які приймали від 7,5 мг преднізолону на добу [19]. Однак у подальших дослідженнях статистично достовірної різниці МЩКТ у хворих, які приймають ГК у дозі, що не перевищує 5 мг/добу, і в осіб контрольної групи, які не мають досвіду застосування стероїдних препаратів, не отримано. Результати цього дослідження стали приводом для визначення безпечної дози ГК, які не лише не зумовлюють негативного впливу на кісткову тканину, але й захищають її завдяки зниженню активності запалення. Проте метааналіз результатів контрольованих досліджень свідчить, що навіть незначні дози стероїдних засобів спричиняли резорбцію кістки. Відзначимо, що серед осіб, які приймали ГК, переломи частіше виникали у пацієнтів із вищими показниками кісткової маси, ніж у пацієнтів, яким лікування гормональними препаратами не проводилося [11].

Вищенаведені чинники ризику виникнення остеопорозу та симптоматичних переломів дозволяють сформулювати основні принципи профілактики цього тяжкого ускладнення. По-перше, це якісне лікування основного захворювання, що полягає у контролі активності захворювання шляхом призначення адекватних доз лікарських засобів, «ятрогенних» щодо остеопорозу. По-друге, це заходи, спрямовані на корекцію способу життя: відмова від куріння та вживання алкоголю, нормалізація маси тіла, достатня фізична активність, адекватне надходження кальцію із їжею. Потреба кальцію становить 1000 мг/добу. Пацієнтам, які приймають ГК, рекомендовано споживати 1200–1500 мг кальцію та 800–1000 МО вітаміну D на добу [16, 38]. І, по-третє, патогенетичне лікування, яке полягає у застосуванні лікарських засобів, які сповільнюють кісткову резорбцію (бісфосфонати, естрогени, модулятори естрогенових рецепторів), посилюють формування кістки (терипаратид, андрогени, анаболічні стероїди) чи мають подвійний механізм дії (α-кальцидол, солі стронцію).

Лікування пацієнтів із остеопорозом, перш за все, передбачає покращання якості життя, що означає зменшення вираженості больового синдрому, підвищення рухової активності, сповільнення втрати МЩКТ та запобігання переломам. Бісфосфонати (алендронова, ризедронова та золедронова кислоти) є препаратами першого вибору для профілактики та лікування остеопорозу у пацієнтів, які приймають ГК [16, 38]. У більшості рандомізованих досліджень доведена ефективність бісфосфонатів у разі постменопаузального остеопорозу [9, 16, 38]. Поодинокі роботи, присвячені вивченню ефективності й безпеки препаратів цієї групи у жінок у пременопаузальний період, демонструють підвищення МЩКТ у осіб із системними захворюваннями сполучної тканини, які приймали етидронат [6].

Застосування естрогеновмісних препаратів для профілактики остеопорозу у пацієнтів із СЧВ підвищує ризик тромбоемболічних ускладнень та активності захворювання, тому не може бути рекомендованим для цієї категорії хворих [13].

У хворих на вовчак жінок у постменопаузальний період без ознак активності захворювання та антифосфоліпідних антитіл може бути застосований селективний модулятор естрогенових рецепторів ралоксифен [28].

Альтернативним препаратом для лікування ГК-індукованого остеопорозу у пацієнток із менопаузальним статусом і високою активністю захворювання є дегідроепіандростерон [32].

У схемах профілактики та лікування остеопорозу у пацієнтів із системними захворюваннями застосовують нативні вітаміни (ергокальциферол та колекальциферол) та активні метаболіти вітаміну D (кальцитріол та альфакальцидол). У багатьох дослідженнях продемонстровано зниження частоти переломів на 25,0−70,0% у людей похилого віку за умови застосування ними препаратів, що містять кальцій та вітамін D. Згідно з рекомендаціями Європейської антиревматичної ліги, слід призначати щонайменше 400 МО вітаміну D та 1000 мг кальцію усім пацієнтами, які приймають преднізолон у дозі >7,5 мг/добу впродовж ≥3 міс [5].

Багато авторів вважають більш доцільним у разі вторинного остеопорозу застосування активних метаболітів вітаміну D. Дослідження впливу α-кальцидолу на МЩКТ хребта у хворих, які тривало приймали ГК, продемонстрували перевагу активних метаболітів вітаміну D порівняно з нативною формою у комбінації з кальцієм чи у монотерапії. Застосування пацієнтами α-кальцидолу у дозі 1000 мкг та 500 мг кальцію на добу впродовж 3 років знижувало ризик переломів будь-якої локалізації майже у 2 рази порівняно із застосуванням комбінації аналогічної дози кальцію та 1000 МО нативного вітаміну D. Використання активних форм вітаміну D патогенетично обґрунтовано у разі середньотяжкої та тяжкої ниркової недостатності у хворих із люпус-нефритом [16].

Подвійний механізм дії стронцію ранелату: зменшення резорбції кістки та одночасна стимуляція остеогенезу зумовлюють його застосування як ефективного протиостеопоротичного лікарського засобу. Проведені довготривалі дослідження за участю великої когорти хворих на остеопороз продемонстрували зниження відносного та абсолютного ризику виникнення переломів тіл хребців на 41,0 та 12,0% та стегнової кістки — на 36,0 та 2,6% відповідно [3]. Однак застереження щодо призначення стронцію ранелату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, серцево-судинними ураженнями та високим ризиком венозної тромбоемболії обмежують його застосування у певної категорії хворих на СЧВ.

Цікавим напрямком лікування остеопорозу є використання моноклональних антитіл до IL-6 та інших цитокінів. Лікувальний ефект цих засобів, очевидно, зумовлений зниженням активності захворювання та безпосереднім впливом на ремоделювання кістки [6].

Моноклональні антитіла до RANKL — деносумаб — блокують взаємодію ліганду з RANK, пригнічують утворення ОБ та зменшують резобцію трубчастих та губчастих кісток [2]. Проведені дослідження щодо ефективності препарату деносумаб у пацієнтів із ревматоїдним артритом, які приймали метотрексат, продемонстрували зниження сироваткового рівня маркерів резорбції кісткової тканини та підвищення МЩКТ у поперековому відділі хребта й проксимальній ділянці стегнової кістки [5]. Подібність патогенетичних механізмів системних захворювань сполучної тканини дозволяє розглядати деносумаб перспективним лікарським засобом для лікування остеопорозу у пацієнтів із СЧВ.

Отже, етіологія втрати кісткової маси у пацієнтів із СЧВ є мультифакторною. Традиційні причини остеопорозу, а саме старіння, постменопаузальний статус, низький ІМТ тощо, поєднуються із чинниками, які мають безпосереднє відношення до самого захворювання: хронічним імунним запаленням, метаболічними та гормональними порушеннями, побічним впливом лікарських засобів, що необхідно враховувати у лікувально-діагностичному комплексі.

Наводимо опис клінічного випадку, який демонструє зміни стану кісткової системи у хворої на СЧВ з люпус-нефритом.

Хвора М., ІХ № 9545/2013 р., 1987 р.н., звернулася у Львівську обласну клінічну лікарню зі скаргами на еритематозний висип на обличчі; мігруючий ниючий біль у великих суглобах верхніх та нижніх кінцівок, біль уздовж хребта, який виникає під час навантаження, довготривалого положення стоячи, триває близько 2 тиж, поступово зникає впродовж 2 міс; підвищення артеріального тиску до 160/110 мм рт. ст., періодично до 230/120 мм рт. ст., що супроводжується нудотою, блюванням, головним болем; виражену загальну слабкість.

Вважає себе хворою з грудня 2003 р., з того часу, відколи вперше з’явилися еритематозний висип на обличчі, біль у променезап’ясткових суглобах та дрібних суглобах кистей, почервоніння та набряк над цими суглобами, підвищення температури тіла до 38,0 ˚С, виражена слабкість. Звернулася за медичною допомогою; після дообстеження (лейкопенія, LE-клітини, anti-dsDNA, ANA-positiv) було встановлено діагноз «системний червоний вовчак». Проведене лікування (ГК, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)) дало позитивний результат. З серпня 2004 р. виникли ознаки пошкодження нирок, діагностовано люпус-нефрит, до лікування додано циклофосфамід. Погіршення стану впродовж останніх 6 міс, у зв’язку з чим постійно приймає НПЗП. Госпіталізована у ревматологічне відділення.

З анамнезу життя: перенесені захворювання у дитинстві — не пам’ятає. Оперативні втручання — не проводилися. Туберкульоз, венеричні захворювання, вірусний гепатит, паразитози у себе та у рідних заперечує. Гінекологічний анамнез: тривалі періоди аменореї. Шкідливих звичок не має. Ревматичні захворювання у прямих родичів — двоюрідна сестра хворіє на СЧВ. Непереносимість медикаментів не виявлена.

Об’єктивно: загальний стан середньої тяжкості; ріст 172,0 см; маса тіла 59,0 кг; індекс Кетле 19,9 кг/м²; індекс Брока 81,94, конституція — нормостенічна; сколіотичне викривлення хребта, виражений кіфоз; слизові оболонки — бліді, вологі, чисті; шкіра бліда, суха, з еритематозними висипаннями у ділянці обличчя; пастозність нижніх кінцівок. Лімфатичні вузли, доступні пальпації, не збільшені. ЧД 19 за 1 хв, перкуторно — ясний легеневий звук над усіма відділами легень; аускультативно — везикулярне дихання над всією поверхнею легень; хрипів, крепітації, шуму тертя плеври немає. Тони серця ритмічні, чисті, звучні; ЧСС — 74 уд./хв; пульс — 74 уд./хв, ритмічний, задовільного наповнення; артеріальний тиск: ліва рука — 150/90 мм рт. ст., права рука — 150/90 мм рт. ст. Язик — вологий, обкладений білим нашаруванням; живіт — овальний, симетричний, пальпаторно — м’який, не болючий; нижній край печінки не виступає з-під краю реберної дуги за l. medioclavicularis. dexter; селезінка не збільшена; кишечник при пальпації еластичний; випорожнення — регулярні, кал світло-коричневий, оформлений, домішок немає. Нирки не пальпуються; симптом Пастернацького: зліва — слабопозитивний, справа — від’ємний; дизуричні прояви — відсутні. Суглоби: дефігурація, деформація — немає; обсяг рухів: активні й пасивні — збережені; хода — не порушена; сила кистей рук збережена; тонус скелетних м’язів збережений.

Пацієнтці проведено низку лабораторних та інструментальних обстежень: 1) загальний аналіз крові (еритроцити 2,29•10¹²/л; лейкоцити 3,0•10⁹/л; гемоглобін 67,0 г/л; колірний показник 0,87, ШОЕ 40,0 мм/год; 2) загальний аналіз сечі (білок 3,6 г/л); 3) біохімічний аналіз крові (креатинін у сироватці крові — 168,0 мкмоль/л (ч/ж — 71–115/53–88); сечовина — 24,7 ммоль/л (N — ж/ч: до 50 років 2,6–6,4); загальний білок — 53 г/л (N — ж/ч: 64,0–83,0 г/л); холестерин загальний — 7,3 ммоль/л (N <5,2 ммоль/л); ЛПВЩ — 1,15 ммоль (N >1,68 ммоль/л), ЛПНЩ — 5,62 ммоль (N >2,6 ммоль/л); іонізований кальцій — 1,19 ммоль/л (N — 1,15–1,27 ммоль/л), кальцій загальний — 2,98 ммоль/л (N — 2,3–2,75 ммоль/л); фосфор у сироватці крові — 1,53 ммоль/л (N — 0,87–1,45 ммоль/л); β-сrossLaps — 1,04 нг/мл (N до 0,573нг/мл); P1NP — 105,2 нг/мл (N —15–59 нг/мл); остеокальцин — 112,33 нг/мл (N — 11–43 нг/мл); паратгормон — 190,6 пг/мл (N — 15–65 пг/мл); вітамін D total — 5,66 нг/мл (N — 30–150 нг/мл); сечовина — 33 ммоль/л (N — 2,5–6,4 ммоль/л); калій — 4,4 ммоль/л (3,5–5,1 ммоль/л); натрій — 137,3 ммоль/л (136–145 ммоль/л); 4) біохімічний аналіз сечі (кальцій у сечі — 0,3 ммоль/24 год (N — 2,5–6,2ммоль/24 год); фосфор у сечі — 6,3 ммоль/24 год (N — 12,9–42,0 ммоль/24 год); креатинін у сечі — 5,3 ммоль/24 год (N — 5,3–15,9 ммоль/24 год); 5) імунологічне дослідження (антитіла до двохспіральної ДНК — 83,48 МО/мл (<25 МО/мл); 6) ультразвукове дослідження нирок (від 24.04.2013 р.): розміри в межах норми; чашечно-мискова система не розширена, не блокована; паренхіма 9–10–11 мм, негомогенна, підвищеної ехогенності в обох нирках); 7) ультра­звукова денситометрія (BQI — 52,6; T-Score: –2,8; Z-Score –2,8; T-коефіцієнт — 50,1; Z-коефіцієнт 50,1); 8) рентгеностеоденситометрія з визначення індексів Barnett — Nordin (T-Score: –2,74; Z-Score: –1,33; T-коефіцієнт: 61,24%; Z-коефіцієнт: 76,5%); 9) рентгенографія кистей ( рентгенологічні ознаки поліостео­артрозу І ст.: епіфізарний остеопороз; звуження суглобових щілин міжфалангових суглобів; ущільнення суглобових поверхонь); 10) біопсія нирки (дифузний глобальний проліферативний та склерозивний люпус-нефрит із наявністю клітинних півмісяців у 50% клубочків, помірною тубулярною атрофією, вогнищевим інтерстиціальним фіброзом інтимальним артеріосклерозом).

З урахуванням скарг пацієнтки, інформації з анамнезу, відхилень, виявлених під час об’єктивного обстеження, в результатах лабораторних та інструментальних досліджень, встановлено клінічний діагноз: «СЧВ: хронічний прогресивний перебіг; активна фаза, активність ІІ ст.; з ураженням шкіри (еритема), суглобів (поліартрит із переважним ураженням променезап’ясткових суглобів, дрібних суглобів кистей, Rtg-стадія І, в ан., ФНС 0); нирок (ХХН ІІІ ст.: люпус-нефрит ІV-G(А/С) класу з нефротичним синдромом); гематологічними (лейкопенія); імунологічними (ANA — posit. в ан., anti-dsDNA — positiv) порушеннями; ускладнений: 1) симптоматичною артеріальною гіпертензією: IІ стадії (ангіопатія сітківки); із кризовим перебігом; змішаного генезу (медикаментозна +