В 337 г. Артаксеркс III был отравлен своим личным врачом по наущению одного придворного евнуха. В 336 г. престол занял сатрап Армении Кодоман, принявший тронное имя Дарий III

Пока верхушка персидской знати была занята дворцовыми интригами и переворотами, на политическом горизонте появился опасный противник. Македонский царь Филипп захватил Фракию, а в 338 г. при Херонее в Беотии нанес поражение объединенным силам греческих государств. Македоняне стали вершителями судьбы Греции, а сам Филипп был выбран командиром объединенной греческой армии.

В 336 г. Филипп послал в Малую Азию 10 тыс. македонских воинов для захвата западного побережья Малой Азии. Но в июле 336 г. Филипп был убит заговорщиками, и царем стал Александр, которому было всего 20 лет. Греки Балканского полуострова готовы были поднять восстание против молодого царя. Решительными действиями Александр упрочил свою власть. Он понимал, что для предстоящей войны с Персией требуется большая подготовка, и отозвал из Малой Азии македонское войско, тем самым усыпив бдительность персов.

Таким образом, Персия получила передышку на два года. Однако персами ничего не было сделано для подготовки к отражению неизбежной македонской угрозы. В этот ответственный период персы даже не стремились улучшить свою армию и совершенно игнорировали военные достижения македонян, особенно в области осадного дела. Хотя персидское командование понимало все преимущество македонского оружия, оно не стало реформировать свою армию, ограничившись лишь увеличением контингента греческих наемников. Кроме неистощимых материальных ресурсов Персия имела превосходство над Македонией и в военном флоте. Зато македонские воины были оснащены лучшим для своего времени вооружением и их возглавляли опытные полководцы.

Весной 334 г. македонская армия выступила в поход. Она состояла из 30 тыс. пехотинцев и 5000 конницы. Ядром армии были тяжеловооруженная македонская пехота и конница. Кроме того, в армии были и греческие пехотинцы. Войско сопровождало 160 боевых кораблей. Поход был тщательно подготовлен. Для штурма городов везли осадные машины.

Хотя Дарий III располагал более многочисленным войском, по своим боевым качествам оно сильно уступало македонскому (особенно тяжелой пехоте), и наиболее стойкой частью персидской армии являлись греческие наемники. Персидские сатрапы хвастливо заверяли своего царя, что враг будет разгромлен в первой же битве.

Первое столкновение произошло летом 334 г. на берегу Геллеспонта при р. Граник. Победителем оказался Александр. После этого он захватил греческие города в Малой Азии и двинулся в глубь страны. Из греческих городов Малой Азии Галикарнас долго оставался верным персидскому царю и упорно сопротивлялся македонянам. Летом 333 г. последние устремились в Сирию, где были сосредоточены главные силы персов. В ноябре 333 г. произошла новая битва, при Иссе, на границе Киликии с Сирией. Ядро персидской армии составляли 30 тыс. греческих наемников. Но Дарий III в своих планах решающую роль отводил персидской коннице, которая должна была смять левый фланг македонян. Александр, чтобы укрепить свой левый фланг, сосредоточил там всю фессалийскую конницу, а сам с остальным войском нанес удар по правому флангу противника и разгромил его.

Но в центр македонян прорвались греческие наемники, и Александр с частью войска поспешил туда. Ожесточенная битва продолжалась, однако Дарий III потерял самообладание и, не ожидая исхода сражения, бежал, бросив свою семью, которая попала в плен. Битва окончилась полной победой Александра, для него был открыт вход в Сирию и на финикийское побережье. Финикийские города Арад, Библ и Сидон сдались без сопротивления. Персидский флот лишился своего господствующего положения на море.

Но хорошо укрепленный Тир оказал захватчикам ожесточенное сопротивление, и осада города длилась семь месяцев. В июле 332 г. Тир был взят и разрушен, а население его обращено в рабство.

Отклонив просьбы Дария III о мире, Александр стал готовиться к продолжению войны. Осенью 332 г. он захватил Египет, а потом вернулся в Сирию и направился к местности Гавгамелы, недалеко от Арбелы, где находился персидский царь со своим войском. 1 октября 331 г. произошла битва. Центр армии Дария III занимали греческие наемники, а против них расположилась македонская пехота. Персы имели численный перевес на правом фланге и расстроили македонские ряды. Но решающая схватка происходила в центре, где Александр вместе со своей конницей проник в середину персидского войска. Персы ввели в бой колесницы и слонов, однако Дарий III, как и при Иссе, преждевременно счел продолжавшуюся битву проигранной и бежал. После этого противнику сопротивлялись лишь греческие наемники. Александр одержал полную победу и захватил Вавилонию, а в феврале 330 г. македоняне вступили в Сузы. Потом в руки македонян попали Персеполь и Пасаргады, где хранились главные сокровищницы персидских царей.