Лавка мясника

Рандомизированные диагностирующие испытания крайне утомительны`. Ответ на вопрос можно получить лишь в ходе масштабного долгосрочного проекта. Но других вариантов просто нет.

X. Дж. де Конинг. Анналы онкологии, 2003 г.

Лучшие врачи словно бы наделены шестым чувством в отношении болезни — они ощущают ее присутствие, знают, где она таится, представляют себе степень ее тяжести еще до того, как она официально описана, диагностирована и облечена в слова. Пациенты наделены подобным же шестым чувством в отношении такого врача: они осознают, что он внимателен, бдителен и готов действовать, что ему не безразлично. Студенту-медику просто необходимо видеть подобное взаимодействие врача и больного. Во всей медицине нет ничего более насыщенного драмой, подлинным чувством и историей.

Майкл Лакомб. Анналы медицины внутренних заболеваний, 1993 г.

Новый арсенал онкологии решили опробовать на пациентах в Бетесде, том самом институте, что в 1940-х годах напоминал загородный гольф-клуб.

В апреле 1955 года, в самый разгар мэрилендской весны, Эмиль Фрейрих, новый исследователь Национального института онкологии, подошел к своему кабинету в красном кирпичном здании Клинического центра и, к немалой своей досаде, обнаружил, что его имя на дверной табличке написано неправильно — последние буквы пропали. Табличка на двери гласила: «Доктор Эмиль Фрей».

«Я сразу же решил, — вспоминал Фрейрих, — что это типичная бюрократическая ошибка».

В кабинете оказался высокий худощавый человек, представившийся Эмилем Фреем. Кабинет Фрейриха, подписанный совершенно правильно, находился чуть дальше по коридору.

Несмотря на сходство имен, два Эмиля совершенно не походили друг на друга характерами. Тридцатипятилетний Фрейрих, только что закончивший гематологическую стажировку в Бостонском университете, был жизнерадостен, вспыльчив и предприимчив. Говорил он быстро, будто захлебываясь, гулким и зычным голосом. Громкие речи нередко заканчивались раскатами гулкого смеха. Медицинскую интернатуру он проходил в динамичной атмосфере 55-го отделения больницы округа Кук в Чикаго, но не поладил с начальством, так что его досрочно освободили от контракта. В Бостоне Фрейрих работал с Честером Кифером, одним из коллег Майнота, блистательно организовавшим во время войны производство пенициллина. Антибиотики, фолиевая кислота, витамины и антифолаты вызывали в душе Фрейриха горячий отклик. Он восхищался Фарбером — не только вдумчивым ученым, но и непочтительным, резким, импульсивным человеком, умевшим наживать врагов так же быстро, как и очаровывать спонсоров. «Я никогда не видел Фрейриха спокойным», — говорил впоследствии Фрей.

Будь Фрейрих персонажем из фильма, ему непременно понадобился бы кинематографический антагонист, полная противоположность — Лорел для Харди, Феликс для Оскара. Высокий худощавый коллега, встреченный им в первый же день работы, и оказался именно такой противоположностью. Там, где Фрейрих был пылок и резок, до неосторожности импульсивен и страстен в каждой мелочи, Фрей проявлял хладнокровность, сосредоточенность и осторожность: здравомыслящий дипломат, предпочитающий работать в тени. Эмиль Фрей, известный большинству коллег под прозвищем Том, в 1930-е годы поступил в сент-луисское художественное училище, медицинский институт окончил в конце 1940-х годов, служил во флоте в Корейскую войну и снова вернулся в Сент-Луис, но уже медицинским резидентом. Он был очарователен, мягок и учтив — человек немногих, зато тщательно выбранных слов. Наблюдать, как он общается с тяжелобольными детьми и их измученными, изнервничавшимися родителями, было все равно что любоваться скользящим по воде пловцом: он поднялся до таких высот искусства, что само искусство отступило в тень.

Оба Эмиля попали в Бетесду благодаря Гордону Зуброду, новому директору клинического центра Национального института онкологии. Импозантный, осмотрительный интеллектуал, врач и ученый, знаменитый своими вальяжными манерами, Зуброд во время Второй мировой войны занимался разработкой лекарств от малярии, а затем перешел в систему Национального института здравоохранения. Накопленный опыт повлиял на возрождение интереса Зуброда к клиническим испытаниям в области рака.

Особенно интересовала ученого детская лейкемия — та самая разновидность рака, которую Фарбер выдвинул на передний план клинических испытаний. Однако Зуброд понимал, что при изучении лейкемии следует принять во внимание непредсказуемость, свирепость и прихотливую внезапность заболевания. Можно испытывать лекарства — но в первую очередь надо бороться за детские жизни. Зуброд, идеально распределявший обязанности и отдававший распоряжения, — «Эйзенхауэр раковых исследований», как называл его Фрейрих, — отрядил на передовые рубежи больничных палат двух молодых врачей, только что прошедших резидентуру: Фрейрих в Бостоне, а Фрей в Сент-Луисе. Фрей приехал в Бетесду на видавшем виды «студебеккере». Фрейрих объявился на несколько недель позже, в обшарпанном «олдсмобиле», вместившем его беременную жену, девятимесячную дочь и все имущество семьи.

Затея могла обернуться полным крахом — однако прекрасно сработала. С самого начала два Эмиля обнаружили, что вдохновляют друг друга. Их сотрудничество символизировало глубокие различия в отношении к передовым методам онкологии: чрезмерная осторожность противостояла безудержному экспериментаторству. Каждый раз, как Фрейрих увлекался экспериментальным подходом, приводя пациента на грань катастрофы, Фрей вводил всевозможные ограничения и тщательно продуманные меры предосторожности применительно к новым, идеалистическим и часто крайне токсичным методам лечения. Отношения Фрея и Фрейриха вскоре сделались олицетворением разногласий в рядах Национального института онкологии. «Задача Фрея в те дни, — вспоминал один исследователь, — сводилась к тому, чтобы удержать Фрейриха от создания лишних проблем».

У Зуброда имелись свои способы оберегать исследования лейкемии от лишних проблем. По мере того как росло количество новых препаратов, комбинированных методов лечения и проводимых испытаний, у Зуброда возникли опасения, что столкновение интересов разных исследовательских организаций вызовет бессмысленные споры о регламенте процедур и лечебном режиме, а совместная борьба с раком отойдет на второй план. Бурченал в Нью-Йорке, Фарбер в Бостоне, Джеймс Холланд в Онкологическом институте Розвелла Парка и два Эмиля в Национальном институте онкологии — все они горели желанием начать клинические испытания. Острый лимфобластный лейкоз — заболевание редкое, поэтому каждый пациент становился драгоценным материалом для исследования. Во избежание конфликтов Зуброд предложил создать «консорциум» исследователей и делиться пациентами, клиническими испытаниями, их результатами и полученными знаниями.

Это предложение разительно изменило положение дел в онкологии. «Зубродова модель объединенной группы оживила исследования раковых заболеваний, — вспоминает Роберт Мейер, впоследствии ставший председателем одной из подобных групп. — Впервые в истории ученый-онколог ощутил, что он не один. Специалист по раковым заболеваниям перестал быть изгоем, шарлатаном, отравителем из больничных подвалов». Первая же встреча такой рабочей группы под предводительством Фарбера прошла с огромным успехом. Исследователи решили как можно скорее выполнить серию общих испытаний.

Далее Зуброд приступил к разработке стандарта проведения испытаний. По его мнению, онкологические клинические исследования велись хаотично и вразнобой. Онкологам следовало проводить самые объективные, беспристрастные и безукоризненные клинические испытания, придерживаясь самого строгого регламента, существующего в медицине. А для этого необходимо изучить историю развития антибиотиков.

В 1940-х годах, когда на горизонте появились новые антибиотики, врачи столкнулись с проблемой объективной оценки эффективности данного лекарства. Для Совета по медицинским исследованиям в Великобритании этот вопрос приобрел особую остроту и злободневность. Открытый в начале 1940-х годов стрептомицин, новый антимикробный препарат, вызвал бурю оптимизма и надежд на то, что наконец найдено средство от туберкулеза. Стрептомицин убивал возбудителя туберкулеза — микобактерии — в лабораторных условиях, однако эффективность препарата на людях оставалась неизвестна. Количество стрептомицина было строго ограничено, так что докторам приходилось вымаливать жалкие миллиграммы на лечение целого ряда инфекционных заболеваний. Для использования стрептомицина в лечении туберкулезных больных требовалось провести объективный эксперимент и выяснить, насколько препарат эффективен при туберкулезе.

Однако что это должен быть за эксперимент? Брэдфорд Хилл, английский статистик, сам перенесший туберкулез, предложил необычное решение. Он начал с признания того факта, что врачи не в состоянии провести беспристрастный эксперимент. В каждом биологическом эксперименте должна быть «контрольная группа» — организмы, не подвергающиеся воздействию. Именно по сравнению с этой группой и оценивается эффективность лечения. Однако если предоставить врачей самим себе, они (пусть даже бессознательно) начнут по своему усмотрению подбирать определенные типы больных, а потом оценивать эффект лекарства на этой избранной группе при помощи субъективных критериев, громоздя необъективность на необъективность.

Предложенное Хиллом решение состояло в том, чтобы избавиться от необъективности, произвольным образом выбирая, кому из пациентов будут давать стрептомицин, а кому плацебо. Такая «рандомизация» пациентов покончит с врачебной необъективностью в подборе групп.

Рандомизированные исследования Хилла прошли успешно. Группа пациентов, получившая стрептомицин, продемонстрировала лучший результат, чем группа, получившая плацебо. Семейство антибиотиков обогатилось новым антитуберкулезным препаратом. Однако самым важным оказалось методологическое новшество Хилла, получившее повсеместное распространение. Для медицинских исследователей рандомизированные испытания стали самым точным и беспристрастным методом оценки эффективности любого вмешательства.

Пример клинических испытаний антимикробных препаратов вдохновил Зуброда. В конце 1940-х годов он применил эту методику для проверки антималярийных препаратов и впоследствии предложил взять ее за основу для принципов, по которым Национальный институт онкологии отныне и впредь будет проверять новые протоколы. Клинические испытания под эгидой НИО должны стать систематическими: каждое должно проверять какую-либо существенную часть логических рассуждений или гипотезы и давать однозначный — положительный или отрицательный — результат. Кроме того, их надо проводить последовательно, каждый новый эксперимент планировать на основе предыдущих и так далее и так далее — создавая поступательное движение вперед, к успешной разработке лекарства от лейкемии. Испытания должны быть объективными, по возможности рандомизированными, а также обладать четкими критериями отбора пациентов и оценки результатов лечения.

Методика проведения испытаний была не единственным важным уроком, который Зуброд, Фрей и Фрейрих вынесли из мира микробиологов. «Мы всесторонне обдумывали аналогию с эффектом лекарственной устойчивости к антибиотикам», — вспоминал Фрейрих. Как обнаружили Фарбер в Бостоне и Бурченал в Нью-Йорке, лейкемия быстро приобретает устойчивость к лечению каким-либо одним препаратом, что приводит к краткосрочной и неустойчивой ремиссии, вскоре сменяющейся губительным рецидивом.

Это весьма напоминало ситуацию с туберкулезом. Подобно раковым клеткам, микобактерии также становились устойчивы к антибиотикам, которые применялись по одному. Бактерии, выжившие при первоначальном воздействии препарата, делились, мутировали и приобретали устойчивость, после чего антибиотик на них уже не действовал. Для борьбы с этим эффектом при лечении туберкулеза использовалась тактика молниеносного наступления, одновременное введение в организм двух или трех антибиотиков — своеобразное фармацевтическое одеяло, способное затушить деление клеток и не допустить возникновения устойчивости, тем самым максимально уничтожая инфекцию в организме.

Но можно ли применять одновременно два или три противораковых препарата — или их токсичность окажется настолько высока, что в первую очередь погибнут сами пациенты? Чем дольше Фрейрих, Фрей и Зуброд изучали растущий список лекарств, тем яснее им становилось: несмотря на токсичность, для уничтожения лейкемии понадобится сочетание двух или более препаратов.

Первый же испытанный ими протокол проверял различные дозы фарберовского метотрексата в сочетании с бурченаловским 6-МП — то есть комбинацию двух наиболее активных противолейкозных средств. Принять участие в испытаниях согласились три больницы: Национальный институт онкологии, Онкологический институт Розвелла Парка и Детская больница в Буффало (штат Нью-Йорк). Для этой серии испытаний сознательно поставили простейшие цели. В первой группе пациентов предполагалось применять высокие дозы метотрексата, а во второй — более низкие и щадящие. В клинических испытаниях приняли участие восемьдесят четыре пациента. В день прибытия их родителям вручили белые запечатанные конверты, в которых содержалось случайным образом выбранное распределение в ту или иную группу.

Несмотря на то что в испытания было вовлечено сразу несколько научных центров и множество научных самолюбий, все прошло на удивление гладко. Да, сочетание двух препаратов увеличивало токсичность, однако группа интенсивного применения метотрексата дала лучшие результаты, ремиссии в ней оказались дольше и устойчивее. Впрочем, до исцеления было далеко: у детей, получивших интенсивное лечение, в скором времени развился рецидив, и все они умерли в течение года.

Тем не менее этот первый протокол создал важный прецедент. Вынашиваемая Зубродом и Фарбером модель объединенной команды специалистов-онкологов наконец заработала. Десятки врачей и медсестер из трех разных больниц взялись следовать одному и тому же распорядку в лечении группы пациентов — и каждый, наступив на горло собственным предпочтениям, свято соблюдал все инструкции. «Эта работа — одно из первых сравнительных исследований по химиотерапии злокачественного неопластического заболевания», — отмечал Фрей. В мир импровизируемых и зачастую отчаянных стратегий наконец пришла согласованность.

Зимой 1957 года рабочая группа по лейкемии запустила еще один проект, модификацию первого. На этот раз одна группа больных получала комбинированное лечение двумя препаратами, а две другие группы — только по одному. Таким образом, вопрос исследования ставился в более явном виде, а полученный результат был еще нагляднее. Каждое из лекарств само по себе давало лишь очень слабый ответ, всего пятнадцать — двадцать процентов ремиссий. Однако при совместном применении метотрексата и 6-МП этот уровень подскочил до сорока пяти процентов.

Следующий протокол химиотерапии, запущенный к испытанию в 1959 году, выдвинулся на более опасную территорию. Все пациенты получали оба препарата до выхода в полную ремиссию, затем половина группы продолжала дополнительное лечение еще несколько месяцев, а вторая получала плацебо. И снова выявилась та же закономерность: в группе более агрессивного лечения ответ был продолжительнее и устойчивее.

Проводя испытание за испытанием, рабочая группа по изучению лейкемии медленно, но неуклонно продвигалась вперед — точно постепенно распрямляющаяся пружина. За шесть лет исследователи пришли к тому, чтобы давать пациентам н е одно и не два, а четыре лекарства, последовательно, одно за другим. К зиме 1962 года направление развития исследований по борьбе с лейкемией определилось окончательно. Если два лекарства лучше, чем одно, а три лучше, чем два, то что будет, если давать сразу четыре препарата одновременно — как при туберкулезе?

И Фрей, и Фрейрих чувствовали — все идет именно к тому, и тем не менее, осознавая эту необходимость, подбирались к идее многие месяцы, медленно и осторожно. «Сопротивление будет яростным», — писал Фрейрих. К тому времени лейкозные палаты НИО получили прозвище «лавки мясника». «Идея испробовать на детях три или четыре высокотоксичных вещества казалась жестокой и безумной. Даже Зуброду не под силу убедить консорциум пойти на такой шаг. Никому не хотелось превращать Национальный институт онкологии в Национальный институт мясников».