Этиология. Факторы риска развития ДДМЖ:

Факторы риска развития ДДМЖ:

o наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственников по материнской линии);

o нейроэндокринные нарушения (нарушения нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активациипролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе в тканях молочной железы);

o возраст старше 35 лет;

o искусственное прерывание беременности (на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента);

o ожирение (известно, что при сочетании ожирения с сахарным диабетом и артериальной гипертензией риск рака молочной железы повышается втрое);

o длительный психический стресс, который приводит к изменению секреторной функции эндокринных желёз;

o поздняя первая беременность (после 30 лет).

o отсутствие, короткий (не более одного месяца) или длинный (более одного года) период грудного вскармливания;

o раннее менархе (до 12 лет);

o поздняя менопауза (старше 55 лет);

o эндокринное бесплодие (ановуляторное);

o нарушения менструального цикла (прогестерондефицитные);

o гинекологические заболевания (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия);

o воспалительные заболевания молочных желёз (мастит).

Гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности — плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные гормоны и инсулин.

В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно. Жировая ткань, адипоциты молочной железы являются депо эстрогена, прогестерона и андрогенов. Адипоциты не синтезируют половые гормоны, но активно их захватывают из плазмы. Под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон.

Этот процесс с возрастом усиливается, что, возможно, является одним из факторов увеличения риска развития рака молочной железы.

Важной причиной возникновения диспластических заболеваний молочных желёз считают нарушение баланса половых стероидов — эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы.

Огромное влияние эстрогенов на ткань молочных желёз не подвергается сомнению. Приведем несколько примеров: двусторонняя оофорэктомия у женщин моложе 35 лет снижает риск развития рака молочной железы на 75%; применение антиэстрогенов (тамоксифен) снижает риск развития РМЖ на 50%.

В настоящее время предполагаются три равнозначных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

1) прямая стимуляция клеточной пролиферации за счёт взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенным рецептором с ядерной ДНК;
2) непрямой механизм — за счёт индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы ауто или паракринно;
3) стимуляция клеточного роста за счёт отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно — через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клетокмолочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР); инсулиноподобные факторы роста типов I и II (ИПФРI и ИПФРII); αтрансформирующий фактор роста (ТФРα) и протоонкогены.

Существует также теория генотоксического действия эстрогенов, согласно которой метаболиты эстрадиола — 4ОН Е2; 3,4quinone — проникают в клетку, минуя эстрогеновые рецепторы, связываются с ядерной ДНК, повреждая её.

Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях:

o стимуляция продукции 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстронасульфат;

o созревание и дифференцировка эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению;

o downрегуляция эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желёз проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами;

o модуляция апоптоза клеток молочной железы посредством р53супрессора опухоли;

o модулирование митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию рецепторов эстрогенов, данный гормон уменьшает локальную концентрацию активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Подобно эстрогенам, прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желёз — через факторы роста. Так прогестерон повышает экспрессию ТФРα (трансформирующего фактора роста) и ЭФР (эпидермального фактора роста) и снижает экспрессию TФРβ и ИПФРI (инсулиноподобного фактора роста). Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона.

Установлено, что ЭФР, ТФРα и ИПФРI вызывают пролиферацию эпителия, в то время как ТФРβ ингибирует её. Свои эффекты факторы роста проявляют отсрочено, а не сразу же после воздействия прогестерона, причём между самими факторами роста существуют взаимодействия, проявляющиеся изменениями их экспрессии и связи с рецепторами.

Разнонаправленно действуя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим её ингибированием.

Неоднозначное действие прогестерона на ткани молочной железы также связано с воздействием последнего на различные типы рецепторов прогестерона, которые бывают двух видов: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время, как В-тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А-тип — супрессирует его активность. В различных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Как было установлено, в норме соотношение двух типов рецепторов равное, однако, при развитии диспластических процессов в молочной железе в её тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причём соотношение двух типов рецепторов варьирует среди пациенток.

Известно, что развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. Патогенетическая роль гиперпролактинемии в развитии мастопатии до конца не уточнена.

Возможно, с одной стороны, рост содержания пролактина в сыворотке крови может быть только маркёром центральных (гипоталамогипофизарных) нарушений в системе регуляции репродуктивной функции. Но, с другой стороны, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах- мишенях половой системы, реализуемое путём увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в тканях молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего. Однако роль гиперпролактинемии как фактора риска рака молочной железы не доказана.

Вопрос о роли гипотиреоза в развитии РМЖ также не изучен. Однако доказано, что гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазий молочных желез по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется недостаточность лютеиновой фазы цикла или ановуляторные циклы, а также происходит повышенная стимуляция лактотрофов гипофиза тиролиберином и, как следствие, возникает функциональная гиперпролактинемия, что в конечном итоге, может приводить к развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желёз.

Существующая инсулинорезистентность при сахарном диабете 2-го типа и ожирении сопровождается хронической компенсаторной гиперинсулинемией. Многочисленные исследования «случай–контроль» показали, что длительно существующая гиперинсулинемия повышает риск возникновения рака молочной железы.

Последние проспективные исследования показывают, что к факторам риска РМЖ у женщин в постменопаузе также относятся повышенные концентрации половых стероидных гормонов (свободного эстрадиола и тестостерона, эстрона, дэгидроэпиандростерона (ДЭА) и ДЭАсульфата, андростендиона) и снижение сексстероидсвязывающего глобулина, часто ассоциирующиеся с избыточной массой тела (абдоминальным ожирением) и гиперинсулинемией.

Предполагают, что карциногенез в молочных железах может инициироваться у женщин с ожирением в результате синергических влияний гиперинсулинемии и повышенных концентраций эстрогенов, образующихся в результате происходящей в жировой ткани реакции ароматизации андрогенов (источником которых в постменопаузе служат надпочечники) в эстрогены. Эти влияния могут стимулировать локальную молекулярную и биохимическую активность клеток, приводящую к возникновению инвазивной активности в пренеопластически изменённых тканях молочной железы.

С 1990 года было проведено несколько проспективных исследований, выявивших повышение риска РМЖ у женщин с высоким уровнем эстрогенов в постменопаузе. По данным ряда исследований, изучавших влияние повышенных концентраций андрогенов на риск РМЖ, также была выявлена положительная корреляция, причем по данным 4х из них, данная взаимосвязь была независима от концентрации эстрогенов, образующихся в результате конверсии андрогенов в жировой ткани. Таким образом, повышение концентраций половых стероидов (эстрогенов и андрогенов) увеличивает риск развития РМЖ в постменопаузе. Повышенные концентрации свободных эстрадиола и тестостерона у женщин в пре и постменопаузе практически всегда ассоциируются с повышенным содержанием абдоминального жира, при котором гормональные изменения, вероятно, связаны с повышенными концентрациями триглицеридов и инсулина и снижением секстероидсвязывающего глобулина. Абдоминальное ожирение почти всегда связано с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. В западных странах инсулинорезистентность преобладает у женщин после 35 лет и регулируется положительной обратной связью с увеличением массы тела, высокой калорийностью рациона и низкой физической активностью.

Таким образом, перекрестные культуральные исследования свидетельствуют, что повышенная заболеваемость раком молочной железы в развитых западных странах может быть связана с высоким распространением ожирения и сахарного диабета 2го типа. Большое содержание абдоминального жира, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста — маркёры высокого риска рака молочной железы. Повышенные концентрации свободного эстрадиола и свободного тестостерона также относятся к факторам риска РМЖ и часто сопутствуют ожирению и гиперинсулинемии.

Патогенез процессов карциногенеза в молочной железе при данных метаболических и эндокринных нарушениях до конца не ясен, однако эти механизмы превалируют в возрасте постменопаузы, когда ожирение и сахарный диабет 2го типа высоко распространены среди женщин западных стран и тесно связаны с так называемым «западным образом жизни».

Жировая ткань является источником свободных жирных кислот, фактора некроза опухоли α, которые принимают участие в патогенезе инсулинорезистентности при ожирении.

Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия активируют пролиферативную и инвазивную активность в пренеопластически изменённых тканях молочных желёз (в частности, в клетках протоковой карциномы in situ), что резко повышает риск прогрессии в инвазивный рак молочной железы, который клинически проявляется, как правило, в постменопаузе.

Хотя, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, молодые и среднего возраста женщины с сахарным диабетом 2го типа не относятся к группе риска по развитию РМЖ, а у женщин этого же возраста с высоким индексом массы тела отмечается даже некоторое снижение заболеваемости РМЖ в возрасте до наступления менопаузы, тем не менее, последние научные исследования выявили, что ожирение и сахарный диабет 2го типа у данной возрастной категории повышает риск развития РМЖ в постменопаузе.

При сахарном диабете 1го типа механизм формирования мастопатии совершенно иной. При длительно существующей гипергликемии в молочных железах в 70% случаев развивается так называемая «диабетическая» мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. Гипергликемия приводит к экстрацеллюлярному накоплению продуктов неферментативного гликозилирования белков, обладающих неоантигенными свойствами, что вызывает запуск аутоиммунных процессов и, как следствие, периваскулярную лимфоидноклеточную инфильтрацию, склероз стромы, что представляет основной морфологический субстрат «диабетической» мастопатии.

Недостаточно изученный гормональный статус у больных пролиферативными дисплазиями молочных желёз затрудняет объяснение конкретного механизма, приводящего к развитию диспластических процессов молочных желёз, а, следовательно, и выбор методов коррекции этих изменений.

При одном из наиболее часто встречающих эндокринных заболеваний половых органов — синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) — ДДМЖ встречается у каждой второй пациентки. Существуют две причины возникновения ДДМЖ при синдроме поликистозных яичников: с одной стороны, прогестерондефицитное состояние, характерное для этого заболевания усугубляет процессы пролиферации в молочной железе; с другой стороны, при инсулинорезистентности у больных синдромом поликистозных яичников имеет значение и действие инсулина на клетки молочной железы опосредованно через инсулиноподобные факторы роста. Кроме того, необходимо отметить и действие кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.