ОФС в свете международных принципов

Рассмотрим ОФС в свете этих принципов, выделив при этом категорию документа, его название, понятийный аппарат и содержание.

Норматив отнесен к категории фармакопейных стандартов, в то время как аналогичные зарубежные документы входят в пакет регистрационных требований. В этой связи следует уточнить, что фармакопейные стандарты по определению касаются общих свойств ЛС, не зависящих от производителя. Мировой опыт показал, что реальные характеристики стабильности лекарственных продуктов во многом определяются составом (прописью), технологией изготовления, спецификой упаковочно-укупорочной системы и другими особенностями, отличающими данную торговую марку продукта от его аналогов.

По этим причинам в зарубежной практике сроки годности лекарственных продуктов устанавливаются не едиными фармакопейными требованиями, но условиями регистрации каждого продукта в отдельности, что позволяет использовать дифференцированный подход. Соответственно и нормативные документы по методологии оценки стабильности лекарственных продуктов относятся к пакету регистрационных требований. Фармакопейные статьи могут содержать рекомендации в отношении условий хранения препаратов, как правило, лишь в части температуры.

Название отечественного документа указывает на то, что он посвящен «лекарственным средствам» вообще. Фактически это не так. Очевидно, что положения ОФС не распространяются на препараты аптечного изготовления, а также на исследуемые препараты, предназначенные для клинических испытаний.

Известные национальные и международные стандарты по этой проблеме распространяются на две категории ЛС: субстанции и готовые продукты серийного производства. Очевидно, и отечественный документ касается именно этих категорий ЛС.

В фармакопейной статье отсутствует терминологическая часть. Не упоминаются такие понятия, как стресс-испытания, ускоренные методы оценки стабильности, промежуточные условия экспериментального хранения, дата истечения срока годности, существенные изменения образцов, среднекинетическая температура. Ничего не говорится о существовании климатических зон земного шара.

Неоправданное использование зонтичного термина «лекарственное средство» приводит к тому, что из формулировок большинства положений и требований ОФС невозможно понять, к какой категории ЛС они относятся: к субстанциям или к готовым продуктам промышленного производства. О фармацевтических субстанциях упоминается всего в двух случаях: в одном они именуются основными веществами, в другом - активными.

ОФС не предусматривает существования двух видов спецификаций качества продуктов: для выпуска с предприятия и для контроля в сети распределения (с учетом возможных изменений свойств в процессе хранения). Приведенное в ОФС определение термина «срок годности» не вполне корректно: «время, в течение которого лекарственные средства полностью отвечают всем требованиям нормативной документации…». Как показывает практика, установленные сроки годности сами по себе не могут гарантировать соответствие препаратов всем требованиям. Согласно определениям ВОЗ, ICH и др., в пределах срока годности лишь ожидается сохранение продуктом свойств, установленных в спецификации. Отметим, что в ОСТе 42-2-72 использовалась более осторожная и, как представляется, более правильная формулировка: «время, в течение которого лекарственные средства должны полностью удовлетворять всем требованиям…» (выделено для целей настоящей статьи).

Положение ОФС о том, что первоначальный срок годности определяет предприятие-изготовитель (разработчик), справедливо лишь в отношении субстанций. Что касается готовых продуктов, первоначальный срок годности лишь предлагается (заявляется) спонсором; окончательное решение остается за регистрационным органом.

В новом отечественном нормативе не нашли отражения принципы, заложенные в основу существующих международных документов по данной проблеме, а также ключевые термины и понятия. По этой причине можно предположить, что данные по стабильности, полученные при следовании этому нормативу, не смогут использоваться для регистрации препаратов в странах, располагающих современной контрольно-разрешительной системой.

Основу фармстатьи составляет переписанный текст ОСТа 42-2-72. К этому добавлены разрозненные положения, часть которых представляется справедливыми и весьма актуальными, часть – спорными и часть – относящимися к иным разделам инструктивно-методических документов. Из прогрессивных новаций отметим исчезновение «остаточных сроков годности» субстанций.

К числу спорных положений можно отнести, например, следующее. Из текста фармстатьи вытекает, что в сфере изучения стабильности признается лишь метод долгосрочных испытаний. Отсутствует возможность предоставления минимального пакета данных о результатах изучения стабильности, представляемых в составе регистрационного досье в подтверждение предлагаемого заявителем первоначального срока годности. Напомним в этой связи, что в советское время нормативные документы предусматривали возможность использования ускоренных методов определения сроков годности.

Часть рекомендаций о порядке изучения стабильности лекарственных форм, например, в отношении изучаемых характеристик лекформ, влияния отрицательных температур и т.п., касается не столько стабильности, сколько фармацевтической разработки. Например, в Примечании к п. 2.3 говорится об изучении совместимости активного вещества с вспомогательными веществами и эффективности используемых антиоксидантов, консервантов. Далее упоминается об установлении требований к первичной и вторичной упаковке, в частности к материалам упаковки. Всё это – элементы фармацевтической разработки.

В разделе 3 «Порядок изучения стабильности ЛС» п. 3.2. говорится: «контроль стабильности ЛС в процессе хранения и условия его хранения должны соответствовать требованиям нормативной документации, по которому оно было произведено». Это положение, во всяком случае, в той форме, в которой оно сформулировано, относится к проблеме Надлежащей практики хранения медикаментов (Good Storage Practice, GSP). Можно предположить, что авторы имели в виду т.н. программу текущего изучения стабильности в рамках GMP, но не смогли правильно выразить свои мысли. Следовало бы, в частности, уточнить, что речь идет об экспериментальном режиме хранения образцов, а не о хранении коммерческой продукции в сети распределения.

Отсутствуют четкие указания на необходимость установления требований к маркировке продуктов в части рекомендуемых условий их хранения. Имеющиеся положения в этой части сформулированы расплывчато. Так, согласно п. 1.6. «особые условия хранения (…) должны быть указаны при маркировке упаковки». Очевидно, разработчики ОФС исходили из предположения о том, что «не особые», т.е. «нормальные» условия хранения не требуют никаких указаний, что противоречит современным принципам обеспечения качества ЛС в процессе их хранения.

Исходя из вышеизложенного, фармстатья не может считаться полноценным руководством по данной проблеме и не отменяет ОСТ 42-2-72.

В этой связи возникает законный вопрос: чем руководствоваться пользователям? Если стандарт, принятый в период «расцвета застоя», сохраняет юридическую силу, значит, в отрасли действуют два норматива, основанные не только на различной идеологии, но и на взаимоисключающих подходах к установлению сроков годности. Совершенно очевидно, что такое положение нетерпимо. Если же, как подсказывает здравый смысл, новый норматив принят взамен устаревшего (утвержденного, напомним, 35 лет назад), об этом должно иметься ясное указание.