Семейная гиперхолестеролемия

Любой дефект рецептора ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к развитию наиболее распространённого наследственного заболевания - семейной гиперхолестеролемии. Причиной этого аутосомно-доминантного заболевания выступают указанные выше мутации в гене рецептора ЛПНП. Гетерозиготы, имеющие один нормальный ген, а другой дефектный, встречаются с частотой 1:500 человек, у некоторых народностей Африки - даже 1:100 человек. Количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток у гетерози-гот снижено вдвое, а концентрация холестерола в плазме, соответственно, вдвое повышается. У гетерозигот концентрация холестерола в крови в 35-40 лет достигает 400-500 мг/дл, что приводит к выраженному атеросклерозу и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта. Гомозиготы встречаются редко - 1:1 000 000 человек. Концентрации холестерола и ЛПНП в крови таких больных уже в раннем детском возрасте увеличены в 5-6 раз. ЛПНП захватываются макрофагами путём фагоцитоза. Макрофаги, нагруженные избытком холестерола и других лигшдов, содержащихся в ЛПНП, откладываются в коже и даже сухожилиях, образуя так называемые ксантомы. Холестерол откладывается также и в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5-6 лет. Лечение данной формы заболевания проводят путём удаления ЛПНП из крови с помощью плазмафереза, но наиболее радикальный метод лечения - трансплантация печени. Печень донора с нормальным количеством рецепторов ЛПНП существенно понижает концентрацию холестерола в крови и предотвращает раннюю смерть от атеросклероза.

Кроме генетических дефектов рецептора ЛПНП, причинами гиперхолестеролемии и, следовательно, атеросклероза являются наследственные дефекты в структуре апоВ-100, а также

Рис. 8-75. Типы мутаций в гене белка-рецептора ЛПНП. Экзоны представлены тёмными прямоугольниками, интроны - линиями, соединяющими экзоны. На рисунке показаны типы мутаций: ↔ - делеция, • - нонсенс-мутация, ■ - миссенс-мутация; кb - тысячи оснований.

повышенные синтез или секреция апоВ-100 в случае семейной комбинированной гиперли-пидемии, при которой в крови повышены концентрации и холестерола и триацилглицеролов.