Клиника вирусных гепатитов

Цитолитический синдром является доминирующим в клинической картине хронических вирусных гепатитов в стадии обострения (репликации). Его выраженность зависит от активности репликации вируса и ответной защитной иммунной реакции организма, направленной на его искоренение. Стадия интеграции гепатита В цитолизом не сопровождается – ремиссия.

Продолжительность репликации HBV колеблется у больных ХГ от 6 месяцев до многих лет. Приблизительно у 50% больных в течение пятилетнего срока отмечается сероконверсия (исчезновение НВеAg) с прекращением репликации вируса и исчезновением цитолиза, но сохраняется риск рецидивов при НВs–носительстве. Однако у 20% НВе-отрицательных больных цитолиз и репликация вируса продолжаются c выявлением ДНК и НвсAg в биоптате печени. У этих больных выделен мутант, неспособный продуцировать НВеAg. Существует мнение, что мутанты вызывают более агрессивное течение ХГ. Частота мутаций увеличивается с длительностью заболевания и лечением интерфероном. У 10-15% больных репликация продолжается с присутствием всех меток. Это определяет выделение непрерывно-рецидивирующих и интермитирующих форм течения.

Наибольшая выраженность цитолиза наблюдается при суперинфицировании HBV вирусами HDV, когда на фоне монотонного течения ХГ В или здорового носительства НВsAg развивается тяжёлое некротическое обострение цитолитически-холестатического характера, убыстряющего (в течение 2-3 лет) прогрессирование печёночно-клеточной недостаточности с исходом в цирроз. При этом активность АСТ выше, чем АЛТ. При HDV-суперинфекции репликация вируса В чаще снижается, при сохранении НВsAg в крови, но может возникнуть и обострение гепатита B с появлением меток репликации. Отмечен довольно большой процент бессимптомных сочетаний HBV и HDV инфекций, поэтому необоснованное назначение при ХГ В преднизолона или других иммунодепрессантов, снижающих иммунную реактивность, может сопровождаться репликацией HDV и активацией цитолиза.

Хронические гепатиты С и G чаще протекают с изолированным увеличением АЛТ и АСТ, учитывая низкий уровень репликации и виремии, а также защитного цитолиза. Вирусы С и G вызывают поражение желчных протоков с пролиферацией эпителия и синдромом внутрипечёночного холестаза. HCV-инфекция значительно чаще, чем HBV-инфекция приобретает хроническое течение. При бессимптомном течении ХГ С анти-HCV обнаруживаются случайно, поэтому определение РНК-HCV и морфологическое исследование биоптата печени является необходимым. Персистенция HCV может наблюдаться у больного, несмотря на нормализацию трансаминаз и отрицательный тест на РНК-HCV в сыворотке. В этих случаях РНК обнаруживается в печени и других тканях. В большинстве случаев ХГ С протекает бессимптомно, от момента заражения до первых клинических и лабораторных проявлений проходит длительный латентный период (10-20 лет) и заболевание часто диагностируется на стадии цирроза с печёночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензией. Редко при посттрансфузионных гепатитах наблюдается острое течение с исходом в цирроз в течение года. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при HCV-инфекции в 3 раза выше, чем при HBV-инфекции.

Следует отметить, что наличие других заболеваний, в первую очередь алкоголизма, влияние гепатотоксических лекарств, коинфекция гепатотропными вирусами (HBV, HDV, HCV), вирусами ВИЧ может обусловить большую активность цитолиза и прогрессирования в цирроз печени.

Выявление стойких признаков ИВС служит обоснованием хронизации вирусного гепатита.

Степень гепатомегалии не может служить существенным признаком хронического гепатита, и только пункционная биопсия печени является достоверным его критерием. Увеличение печени отражает совокупность обратимых (островоспалительных, дистрофических), частично обратимых (иммунные инфильтраты) и необратимых (регенераторных, фибропластических) процессов. Присутствие лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, выявляемых даже при отсутствии цитолиза и меток репликации вирусов, указывает на хронизацию процесса. Степень гистологической активности более точно характеризует активность этиологического фактора. Отсутствие структурных изменений (некроза гепатоцитов, лимфо-макрофагальных инфильтратов) в печёночной дольке при наличии гепатоцитов с матово-стекловидным помутнением свидетельствует о здоровом НВs-носительстве. Морфологическое подразделение на доброкачественный (персистирующий) и активный (агрессивный) гепатиты, положенное раннее в классификацию гепатитов, в настоящее время рассматривается лишь как характеристика её активности.

Спленомегалия обнаруживается физикально у 30% больных и более постоянно ‑ инструментальными методами (УЗИ, сцинтиграфия). Учитывая крайнюю редкость пункционной диагностики, повышенное накопление изотопа в селезёнке при изолированном НВsAg и анти-HCV носительстве следует рассматривать как косвенное свидетельство хронизации гепатита.

В патогенезе поражения других органов при вирусных гепатитах обсуждается как опосредованный цитопатический эффект вирусов, обусловленный защитными иммунологическим реакциями, направленными на элиминацию вирусов, так и репликация вирусов в лимфо-макрафагальных элементах с нарушением их иммунологической функции, в частности снижение Т-супрессорного надзора и толерантности к аутоантигенам. В органах обнаруживаются лимфо-макрофагальные элементы, отражающие их миграцию в вирусоинфицированные органы, что расценивалось раньше только как следствие аутоагрессии.

Внепечёночные поражения при вирусных гепатитах наблюдаются в основном в сочетании с поражением печени, но могут расцениваться как самостоятельные заболевания, выходя на первый план в клинической картине (особенно у женщин). Указанное более характерно гепатитов С и G, когда цитолиз мало выражен или не выявляется (до 40% больных).

Системность поражений при вирусных гепатитах (особенно С) отражает генерализованный характер инфекции. Чаще выявляются поражения экзокринных желёз - синдром Шегрена (при отсутствии АНФ и -А антител), поражение поджелудочной железы, реже эндокринных - щитовидной железы (тиреоидит Хошимото), островкового аппарата (сахарный диабет). Возможно поражение кожи по типу крапивницы, узловой и мультиформной эритемы, красный плоский лишай. Указанное связано как с выявлением репликации вирусов (чаще HCV) в кератоцитах, так и с криоглобулинемией. Нередко репликация вирусов происходит в стенке сосудов (узелковый периартериит, болезнь Такаясу). Более чем у 50% больных с ХГ С выявляется смешанная криоглобулинемия (особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительным течением инфекции). В составе криопреципитатов выявляются РНК-HCV анти-HCV. Последствия криоглобулинемии проявляются в виде кожных эритем, артралгий, синдрома Рейно, лёгочных васкулитов, интерстициального фиброза, гломерулонефрита, периферической полинейропатии и др.

Особую группу при вирусных гепатитах составляет патология системы крови (20-40%): иммунные гемолитические цитопении (анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз), мутации в системе гемопоэза (апластическая анемия, В-лимфомы), которые также рассматриваются как следствие инфицирования или вирусообусловленного срыва иммунной толерантности.

Полисистемность поражений приводит к первоначальной гипердиагностике (10-15%) аутоиммунного гепатита, требующего глюкокортикоидной терапии, эффективность которой в виде уменьшения цитолиза ложно подтверждала диагноз. Глюкокортикоиды и при вирусных гепатитах временно эффективны вследствие подавления защитного цитолиза, но не препятствуют репликации вирусов, что и провоцирует рецидив цитолиза после их отмены. В настоящее время исключение вирусообусловленных состояний резко сократило частоту аутоиммунных гепатитов (1-5%) и показания к глюкокортикоидной терапии.

Печёночно-клеточная недостаточность развивается параллельно активности цитолиза с частичным восстановлением функции в период ремиссии. При сохранении цитолиза она неуклонно прогрессирует до стойких проявлений 2-3 степени, указывая на сокращение объёма функционирующей паренхимы на 40-50%, то есть на развитие цирроза печени.

При вирусных гепатитах возможны отдельные проявления внутрипечёночного, преимущественно внутриканальцевого холестаза (увеличение ЩФТ, ГГТП) из-за пролиферации дуктулярного эпителия.

Помимо перечисленных синдромов постоянно встречаются:

1) астено-вегетативный синдром, обусловленный в основном печёночно-клеточной недостаточностью;

2) диспептический синдром;

3) болевой синдром - умеренный, вызываемый как активным цитолизом, так и нарушениями моторной функции желчного пузыря (дискинезии) и желудочно-кишечного тракта.

Перечисленные синдромы не имеют существенного диагностического значения и рассматриваются как сопутствующие.

Учитывая ведущую роль вирусной инфекции в этиологии хронических гепатитов, необходимо установление связи названных синдромов с конкретным вирусом, что доказывается последовательным выявлением меток их репликации: антител из иммуноглобулинов М; ДНК-HBV, ТТV; РНК–HCV, HDV, НGV в плазме, сыворотке крови, лейкоцтах, биоптатах.

Аутоиммунный гепатит (АИГ)

Аутоиммунный гепатит выделен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, так как факторы, снижающие иммунную толерантность неизвестны. Он рассматривается в основном как генетически детерминированное заболевание, связанное с, в частности, снижением Т-супрессорного надзора или активацией Т-хелперов, контролирующих реакцию на аутоантигены (избыток санитарной функции иммунной системы). Врождённый дефект предполагается на основании наследственной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям у родственников, обнаружение гаплотипов НЛА, связанных с аутоиммунными заболеваниями; экспериментального воспроизведения АИГ у животных посредством инбридинга, полисистемности поражений, схожей с СКВ. Избирательное поражение печени в этом случае связано с провоцирующим гепатотоксическим действием различных экзогенных факторов.

Клинические проявления и темпы аутоагрессии зависят от степени неполноценности иммунного надзора. Так при выраженном дефекте контролирующих систем заболевание манифестируется в более раннем возрасте, часто спонтанно и имеет быстро прогрессирующее течение. В этом случае естественная гибель гепатоцитов с высвобождением клеточных антигенов ведёт к неконтролируемой продукции аутоантител и клеточной агрессии. Чаще (при меньшем дефекте) провоцирующим фактором являются экзогенные гепатотоксические воздействия (гепаторопные инфекции, лекарственные препараты, токсины). Большее высвобождение аутоантигенных детерминант вызывает срыв иммунной толерантности и формирование порочного круга, когда иммуннообусловленный лизис, ведёт к поступлению повторной порции клеточных антигенов и заболевание становиться саморазвивающимся при устранении провоцирующего фактора.

Основой диагностики АИГ является обнаружение иммуно-воспалительного синдрома, имеющего выраженную аутоагрессивную направленность, что позволило его ранее обозначать как люпоидный – волчаночноподобный. Обнаруживаются антитела к ДНК (чаще односпиральной), к нуклеотиду (антинуклеарный фактор – АНФ, волчаночные клетки), к микросомальным антигенам печени и почек, к растворимому печёночному антигену. Диагностичным считается также выявление типичных гаплотипов антигенов гистосовместимости – НЛА В8, ДР3, ДР4.

При распространённом дефекте иммунного надзора обнаруживается широкий спектр аутоантител с генерализованными клиничесими проявлениями: к синовиальным (артриты нередко с ревматоидным фактором) и серозным (плеврит, перикардит) оболочкам, к клеткам крови (иммунные цитопении с положительной реакцией Кумбса), к экзокринным (синдром Шегрена) и эндокринным (лимфоцитарный тиреоидит, сахарный диабет). А также могут быть васкулиты, поражения кожи, полимиозит, тубулоинтерстициальный нефрит, язвенный колит, фиброзирующий альвеолит. Следствие неконтролируемого антителообразования ‑ гипергаммаглобулинемия.

В зависимости от выраженности и направленности аутоагрессии АИГ подразделяется на 3 иммунологических типа.

1 тип (наиболее частый) – обнаруживаются антинуклеарные антитела (к ДНК, рибонуклеопротеидам, гистонам - АНФ), выраженная гипергаммаглобулинемия, широкий спектр аутоантител с генерализованной аутоагрессией – собственно люпоидный (волчаночноподобный).

2 тип характеризуется наличием антител к печёночно-цитозольному антигену и к микросомальным антигенам печени и почек с гипергаммаглобулинемией при отсутствии антинуклеарных антител – собственно аутоиммунный гепатит. Этот тип является более редким вариантом, составляя 10-15% от больных АИГ.

3 тип многими рассматривается как подтип АИГ 1, так как помимо иммунного маркёра ‑ антитела к растворимому печёночному и печёночно-панкреатическому антигенам ‑ часто обнаруживаются антитела из класса иммуноглобулинов М к актину гладких и скелетных мышц (ЛКМ), присутствующему также в мембране и цитоскелете гепатоцитов. Нередко обнаруживаются антинуклеарные антитела с клиникой, подобной АИГ 1 типа.

Пункционная биопсия выявляет выраженную лимфо-макрофагальную инфильтрацию (с преобладанием плазматических клеток), которая характеризует степень иммунной агрессии и, следовательно, активности гепатита от выраженной портальной локализации, ступенчатых перипортальных некрозов вплоть до мостовидных и мультилобулярных некрозов.

Выраженность цитолитического синдрома определяется степенью аутоагрессии ­ – аутоантитела и, особенно значимо, сенсибилизация цитотоксических Т-лимфоцитов (NK-клетки). Уровень трансаминаз колеблется от субнормального в лёгких случаях до повышения в 10 и более раз ­– в тяжёлых, напоминающих острый вирусный гепатит. Связанная гипербилирубинемия чаще умеренная. Возможно повышение ЩФ, редко достигающее значительных величин, напоминающее клинику ПБЦ (перекрёстный синдром) с выявлением АМА-М4.

Размеры печени прогрессивно увеличиваются, достигая 20-25 см. Спленомегалия нередко опережает увеличение печени, сочетаясь с лимфоаденопатией.

Заболевание развивается преимущественно у женщин с клинической манифестацией чаще в возрасте 10-30 лет, реже в постменопаузе. Возможно действие провоцирующих (тригерных) факторов. Течение АИГ – от лёгких форм со спонтанными ремиссиями до тяжёлых, когда нелеченые больные быстро погибают от печеночной недостаточности. В течение трёх лет от ЦП погибает 40% нелеченых больных АИГ 1 типа и 80% ‑ 2 типа.

Нередко первыми симптомами АИГ могут быть внепёченочные системные проявления ИВС, протекающие под маской СКВ, системных васкулитов, цитопений, ревматоидного артрита, которые в ряде случаев доминируют в клинике с последующим присоединением цитолиза.

Диагноз АИГ считается обоснованным при отсутствии м еток вирусов. Требуется чёткое разграничение аутоиммунного и вирусных гепатитов для определения лечебной тактики: при АИГ необходима иммунносупрессивная терапия, противопоказанная при вирусных инфекциях. При гепатитах C и D обнаруживаются антитела к микросомальным антигенам печени и почек с генерализацией иммуно-воспалительного синдрома. Иммуноопосредованные проявления при гепатите С достигают 25-40%, так антинуклеарные антитела выявляются у 30% больных, антигладкомышечные и к микросомам печени и почек – у 10% больных.

Основа иммуносупресивной терапии АИГ – глюкокортикоиды. Лёгкое течение (1 ст. активности) не требует глюкокортикоидов из-за частых спонтанных ремиссий. При 3 ст. активности (тяжёлое течение – 20% больных) назначается преднизолон в дозе 0,75-1,0 мг/кг/сутки в течение 1-2 месяцев с последующим постепенным снижением дозы по показателям активности (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, γ-глобулины, аминотрансферазы) на 0,5 мг в неделю до поддерживающей дозы – 10-20 мг/сутки с продолжительностью лечения 12-18 месяцев. Однако у половины больных после отмены возникают рецидивы. После добавления азатиоприна 50 мг/сутки начальную дозу преднизолона можно уменьшить до 30 мг/сутки. АИГ 2 типа более резистентен к иммуносупресивной терапии. Полное исчезновение серологических и биохимических признаков активности требует биопсии печени для решения вопроса об отмене иммуносупресивной терапии, так как исчезновение гистологических признаков активности наблюдается лишь у 30% больных.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)

Первичный билиарный цирроз – идиопатичесий, негнойный, деструктивный, гранулематозный (иммуннообусловленный) холангит и холангиолит.

Серологическими маркёрами ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (АМА) к аутоантигенам внутренней мембраны митохондрий эпителия протоков, в основном, к антигену М2 (АМА-М2), представляющему собой Е2 субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса. Выявление АМА-М8 характерно для быстропрогрессирующих форм ПБЦ, а АМА-М3 предполагает лекарственный гепатит. Это влечёт за собой иммунную агрессию, прежде всего цитотоксичных лимфоцитов (NK-клетки), направленную на междольковые и внутридольковые (вставочные, септальные) желчные протоки – основную мишень при ПБЦ. Врождённая неполноценность иммунного надзора предполагается на основании наследственной предрасположенности, ассоциации с характерными гаплотипами НЛА, частого сочетания с широким спектром аутоиммунных заболеваний и синдромов.

Морфологическими маркёрами ПБЦ являются иммунные гранулёмы, тесно связанные со стенкой мелких желчных протоков и состоящие преимущественно из цитотоксических Т-лимфоцитов. Характер изменений зависит от степени активности иммунопатологического процесса, что позволило морфологически выделить четыре гистологических стадии ПБЦ, отражающие общие тенденции ИВС. Специфические для ПБЦ признаки при биопсии выявляются вначале нечасто (30% случаев) из-за неравномерности поражения протоков.

1 стадия ‑ портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами (преимущественно цитотоксическими), окружающими повреждённые желчные протоки с формированием фокальных гранулём и лимфоидных фолликул; паренхима интактна – портальная стадия.

2 стадия ‑ иммунные инфильтраты из портальных трактов проникают внутрь дольки по ходу септальных протоков по направлению к центру с формированием ступенчатых (перипортальных) некрозов – перипортальная стадия. Характерна пролиферация дуктулярного эпителия, особенно выраженная на уровне холангиол, сочетающаяся с их деструкцией, что ведёт к уменьшению числа протоков и умеренному фиброзу.

3 стадия ‑ прогрессирование некроза гепатоцитов на фоне портальных и центролобулярных инфильтратов, нарастание фибротических изменений без образования регенераторных узлов и дальнейшего уменьшения количества протоков (исчезающие желчные протоки).

4 стадия – цирроз печени чаще мелкоузловой, реже крупноузловой с нарушением дольковой структуры и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фиброзных изменений.

Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепечёночного холестаза из-за угрозы развития желчного перитонита при желчной гипертензии.

ПБЦ страдают в основном женщины, чаще в возрасте 50 лет (40-60), хотя начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Существенна роль гормональной дисфункции, в частности, гиперэстрогенемии, влияющей на синтез, внутриклеточный транспорт и экскрецию компонентов желчи, а также моторику канальцев. Заболевание нередко выявляется в первую фазу климакса, в последнем триместре беременности (холестаз беременных), при приёме пероральных контрацептивов, анаболиков.

В связи с неуклонным прогрессированием патологического процесса в печени, заболевание уже с самых ранних этапов развития рассматривается как ПБЦ. Однако на ранних этапах преобладает иммунное воспаление, а на поздних этапах – фиброз. В связи с этим клиническая картина ПБЦ условно подразделяется на две стадии.

К моменту установления диагноза ПБЦ протекает бессимптомно у четверти больных, в связи с чем следует обращать внимание на «беспричинное» увеличение ЩФ, ГГТП, АМА с последующим (спустя 2-7 лет) присоединением симптомов.

Начальная стадия – собственно холестатический гепатит. Доминирующим в клинической картине является внутрипечёночный холестаз как внутриканальцевый, так и внутриклеточный: меланоз кожи (), зуд, задолго предшествующий желтухе (у 50-60% больных), ксантолазмы и ксантомы. Увеличивается уровень ЩФ и ГГТП, что в сочетании с гиперхолестеринемий позволяет заподозрить ПБЦ при низком уровне билирубина в крови.

В развёрнутую стадию (собственно цирроз печени) происходит прогрессирование холестаза: уровень ферментов и связанного билирубина превышает границу нормы в 5-10 и более раз, что рассматривается как прогностически неблагоприятный признак, так как при концентрации билирубина более 200 мкмоль/л ожидаемая продолжительность жизни составляет менее двух лет. В дальнейшем присоединяются осложнения длительного холестаза: «билиарный ревматизм» (дефицит витамина D и кальция), гемералопия (дефицит витамина А), стеаторея, гипокоагуляция, исправляемая викасолом.

Постоянно присутствует ИВС разной степени выраженности. Помимо иммунопатологических маркёров при ПБЦ выявляются: гипергаммаглобулинемия со значительным ростом общих иммуноглобулинов М (80-90%) и криоглобулинов, возможно увеличение АНФ, ревматоидного фактора. ПБЦ часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, что отражает генерализацию ИВС: синдромом Шегрена (75% случаев), аутоиммунным тиреоидитом (20-30%), склеродермией (10-15%), фиброзирующим альвеолитом, ревматоидным артритом, язвенным колитом, полисерозитом.

Выявление антинуклеарных и антигладкомышечных антител при отсутствии атнтимитохондриальных (Е2-ПДГ) при клинической и гистологической картине ПБЦ предполагает выделение аутоиммунного холангита, как варианта течения АИГ.

Постоянно выявляется спленомегалия, возможна лимфоаденопатия (чаще увеличение лимфоузлов ворот печени). Печень достигает значительных размеров за счёт пролиферативных процессов, поверхностьеё мелкозернистая, край закруглён.

Цитолитический синдром, в основном, вторичен и развивается параллельно выраженности холестаза из-за накопления гепатотоксичных фракций желчных кислот, что и определяет темпы прогрессирования печёночно-клеточной недостаточности. Активность аминотрансфераз чаще умеренная и пятикратное их превышение не типично и требует исключения других причин цитолиза: вирусные гепатиты, гепатотоксические лекарства, а также перекрёстный синдром с АИГ.

При бессимптомном течении ПБЦ продолжительность жизни 1-20 лет. Появление симптомов существенно ускоряет течение болезни. ПБЦ имеет в этом случае неуклонно-прогрессирующее течение, длительность его составляет обычно 10-15 лет. У 30% больных ПБЦ с самого начала имеет тяжёлое течение с длительностью жизни 3-4 года.

Собственно цирроз печени манифестирует развитием печёночно-клеточной недостаточности: уменьшение зуда, гиперхолестеринемии, связанного билирубина и желтухи, что является прогностически неблагоприятным. Обычно печёночная недостаточность развивается при развёрнутой картине холестаза в течение 3-5 лет. Печень достигает огромных размеров, становиться плотной, поверхность мелкозерниста. Нарушения пищеварения и всасывания служит причиной нарастающего истощения. Гиповитаминоз-К сопровождается геморрагическим синдромом. Портальная гипертензия по пресинусоидальному типу и асцит развиваются поздно.

Первичный слекрозирующий холангит (ПСХ)

ПСХ – редкое заболевание неизвестной этиологии характеризуется облитерацией внутри- и внепечёночных желчных протоков вследствие воспалительной инфильтрации и фиброза серозного и подслизистого слоёв. Стенки желчных протоков утолщены. Чередование сужения и расширения крупных желчных протоков придаёт им вид чёток при холангиографии. Склероз стенок мелких протоков и пространств вокруг них ведут к облитерации и полному их исчезновению. При ПСХ с преимущественным поражением мелких протоков, которое невозможно выявить при холангиографии, биопсия печени является методом выбора.

Болеют преимущественно мужчины в возрасте 40 лет. У 50-90% больных наблюдаются сочетания ПСХ с язвенным колитом, у 10-15% - с болезнью Крона. Это предполагает роль инфекции и объясняет частое сочетание интермитирующей желтухи с лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом. В этом случае обнаруживаются внутрипротоковые скопления гнойного детрита.

Печень умеренно увеличена, болезненна. Селезёнка не увеличивается и ИВС не выявляется. Периоды перемежающейся желтухи могут продолжаться неделями и месяцами с частой трансформацией в цирроз печени. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.

Точное разграничение ПБЦ и ПСХ необходимо для проведения глюкокортикоидной терапии, целесообразной при ПБЦ и противопоказанной при ПСХ (ускорение фиброза).