Мультигенные семейства

Известно большое число мультигенных семейств. В некоторых из них высокоповторяющиеся сателлитные последовательности вообще не транскрибируются. Другие, в том числе многие семейства с умеренно-повторяющимися последовательностями, транскрибируются и дают последовательности РНК, которые, по-видимому, не транслируются в белки. Функцию этих последовательностей РНК еще предстоит установить. Однако многие мультигенные семейства состоят из самых настоящих структурных генов с хорошо выраженной функцией, среди которых есть гены для структурных РНК - рибосомных, 5S и тРНК, а также гены для широкого спектра белков. К числу белков, кодируемых мультигенными семействами, относятся белки, играющие важную роль в подвижности клеток и создании их формы, - такие как актины и тубулины; белки, важные для морфогенеза, - такие как коллагены, кератины и белки хориона; некоторые сывороточные белки; белки-переносчики кислорода - гемоглобины; некоторые мембранные белки; гистоны, играющие важную роль в структуре хромосом; запасные белки желтка, а также антитела. Расположение некоторых из этого множества мультигенных семейств в хромосомах известно, так что можно выделить несколько вполне определенных типов их расположения. Они показаны на рис. 10-3. Гены некоторых структурных РНК расположены по типу тандемных повторов, т.е. ряд идентичных генов для одного и того же продукта сцеплены, образуя последовательность ген - спейсер - ген - спейсер. Участки, находящиеся между структурными генами, иногда транскрибируются, а иногда нет. Кодирующие функции этих генов неизвестны, а поэтому их резонно считать спейсерами, разделяющими тандемные структурные гены. Гены, образующие мультигенное семейство, не обязательно идентичны. Например, в семействе генов, кодирующих близкие, но не идентичные β-глобины, гены, экспрессируюшиеся в определенной последовательности в развитии некоторых млекопитающих, сцеплены так, как это показано на рис. 10-3, Б. Кластер близких генов сам может служить основной единицей в наборе тандемных повторов. Гены, кодирующие гистоны морских ежей и других высших организмов, образуют кластеры, организованные таким образом, как это показано на рис. 10-3, В. Наиболее хорошо известен кластер, определяющий синтез основной массы гистонов в зародыше морского ежа. Этот кластер образован структурными генами для пяти отдельных видов гистонов, расположенными следующим образом:

- (спейсер - Н2А - спейсер - Н3 - спейсер - H2В - спейсер - Н4 - спейсер - H1 - спейсер) -

Главные типы гистонов связаны очень далеким родством, и каждый из них фактически состоит из нескольких подтипов, образуя пять гистоновых мультигенных семейств. Таким образом, в каждое из семейств для H1, Н2В, НЗ и Н4 гистонов входит не менее четырех или пяти различных гистоновых генов, а в семейство Н2А - семь генов или более. Некоторые члены главных семейств гистоновых генов образуют кластеры, подобные приведенным выше; ясно, однако, что не все гистоновые гены организованы таким образом.

Мультигенные семейства возникли в процессе эволюции в результате дупликаций (или репликаций более высокого порядка) генов, существовавших в одном экземпляре. Такие начальные дупликации или множественные репликации приводят к образованию тандемных генов. В некоторых случаях сохраняется большое число идентичных тандемных генов. Коррегирующий механизм, обеспечивающий сохранение идентичности таких генов, как гены 18- и 28S-рибосомной РНК, зависит, вероятно, от поддержания тандемной организации. В некоторых из более мелких тандемных семейств за дупликацией следовала дивергенция генов, в результате чего возникали близкие, но не идентичные гены. В случае генов β-глобина такое положение сохранялось на протяжении длительного эволюционного времени. В других случаях близкие гены, например гены тубулинов или актинов, организованы так, как это показано на рис. 10-3, Г. Эти гены разбросаны по одной или нескольким хромосомам. Все изученные до сих пор разнообразные мультигенные семейства позволяют считать, что членство в таком семействе мало влияет на функцию продукта данного гена, а затрагивает лишь регуляцию его экспрессии. Существование этих семейств и их функция в развитии обусловлены, по-видимому, двумя главными причинами. Первая, и сама по себе менее интересная, причина состоит в том, что некоторые генные продукты необходимы лишь на протяжении короткого времени, но в огромных количествах. В этих случаях мультигенные семейства образованы большим числом идентичных генных копий, обычно соединенных тандемно. Так организованы гены рибосомных РНК; в результате их транскрипции образуются огромные количества рибосомной РНК, необходимой для сборки рибосом, которые клетка использует при белковом синтезе. Хороший, хотя и экстремальный пример потребности в функции генов рибосомной РНК содержится в работе Брауна и Дэвида (Brown, David) по рибосомным генам ооцитов лягушки Xenopus laevis. Образование новых рибосом начинается только после гаструляции, так что в начале развития зародыш целиком зависит от запаса рибосом, накопленных во время оогенеза. Запас этот довольно солидный - яйцо Xenopus содержит примерно 10¹² рибосом. Соматические клетки Xenopus содержат по 450 копий генов рибосомной РНК на каждый гаплоидный набор ДНК. Этого достаточно для удовлетворения потребностей относительно небольших соматических клеток, но даже такое множество генов не может обеспечить синтез рибосомной РНК в количестве, необходимом яйцу. Браун и Дэвид установили, что число этих генов амплифицируется в ооцитах, возрастая еще в 4000 раз. Несколько иная стратегия используется при оогенезе для обеспечения 5S-PHK, также необходимой для сборки рибосом. Каждый гаплоидный набор ДНК Xenopus laevis содержит 24000 копий главного специфичного для ооцитов гена 5S-PHK. В соматических клетках транскрибируются другие гены, образующие менее многочисленное семейство генов 5S-PHK.

Вторая причина связана с тем, что мультигенные семейства должны обеспечивать переключение генов в процессе развития. Семейства, содержащие близкие, но не идентичные гены, продуцируют сходные продукты, каждый из которых специфически необходим или клеткам различных типов, или на разных стадиях развития. Наиболее хорошо изученным примером служат небольшие мультигенные семейства, содержащие глобиновые гены. Эволюционные связи между глобинами человека, установленные на основании их аминокислотных последовательностей, представлены на рис. 10-4. Предковый гемоглобин дивергировал от миоглобина примерно ко времени возникновения хордовых, в конце докембрия. В свою очередь предковый β-глобин дивергировал от предкового α-глобина примерно 500 · 10⁶ лет назад, на заре истории позвоночных, в раннем палеоцене. Фетальная γ-цепь дивергировала от β-цепи самое большее 200 · 10⁶ лет назад, в самый начальный период истории млекопитающих. Наконец, δ-цепь (вариант β-глобина), входящая в качестве минорного компонента в нормальный гемоглобин взрослого человека, дивергировала от β-цепи примерно 40 · 10⁶ лет назад. Гены α-цепей образуют небольшое мультигенное семейство из трех членов, а гены β-цепей - семейство из семи генов.

36.Псевдогены, онкогены…..

Псевдогены – последовательности, сходные с обычными структурными генами, но, как правило, не экспрессирующиеся с образованием функционально активных полипептидов. Один из основных механизмов образования псевдогенов – интеграция в геном копий ДНК, комплементарных зрелой молекуле мРНК, возникающих в результате ее обратной транскрипции, т.е. образование процессированных псевдогенов. Также псевдогены могут образовываться вследствие дупликаций генов с последующей инактивацией копий мутациями.

Онкоге́н — это ген, кодирующий белок, который, в случае нарушения регуляции, может вызвать образование злокачественной опузоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую клетку. Считается, что гены-супрессоры опухолей (ГСО) предохраняют клетки от ракового перерождения, и, таким образом, рак возникает либо в случае нарушения работы генов-супрессоров опухолей, либо при появлении онкогенов.

Многие клетки при появлении в них мутаций вступают в апоптоз, но в присутствии активного онкогена могут ошибочно выживать и пролиферировать. Для злокачественного перерождения клетки под действием многих онкогенов требуется дополнительная стадия, например, мутация в другом гене, факторы внешней среды (например, вирусные инфекции).

С 1970х открыты десятки онкогенов, вызывающие канцерогенез у человека, многие противораковые лекарства направлены на подавление активности онкогенов либо их продуктов.

Антионкоген - ген-супрессор опухоли (антионкоген) - ген, способный предотвращать размножение клеток. Если мутация происходит в этом гене, то человек может стать более восприимчивым к развитию злокачественной опухоли той ткани, в которой произошла эта мутация.

Мобильные генетические элементы - элементы генома, топография и количество которых может варьировать у разных индивидуумов одного вида.

В состав МГЭ входят:

1. Транспозоны

2. Ретротранспозоны, или РНК-транспозоны

3. ДНК-транспозоны

4. Инсерционные последовательности, IS, Insertion sequences

5. Плазмиды

6. Бактериофаги, например, Mu, интегрирующиеся случайно в участки генома

7. Интроны второй группы